Bài 85: Điều trị u lympho ác tính không hodgkin bằng liệu pháp miễn dịch phóng xạ

1. ĐẠI CƯƠNG

U lympho ác tính không Hodgkin (Non-Hodgkin Lymphoma) là nhóm bệnh ác tính của tổ chức lympho, bệnh có thể biểu hiện tại hạch hoặc ngoài hạch. Theo GLOBOCAN 2018, u lympho ác tính không Hodgkin đứng thứ 12 về tỷ lệ mới mắc và đứng thứ 12 về tỷ lệ tử vong sau ung thư phổi, dạ dày, gan, vú, đại tràng, thực quản, tuỵ, tiền liệt tuyến, cổ tử cung, trực tràng, lơ xê mi. Năm 2018 trên thế giới có 509.590 ca mới mắc (tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 6,7/100.000 dân), ở Việt Nam có 3.508 ca mới mắc.

Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, phổ biến từ 45-55 tuổi. Trung bình 52 tuổi. Bệnh hiếm gặp ở trẻ em. Nam giới có xu hướng mắc bệnh nhiều hơn nữ.

Bệnh có thể điều trị bằng các phương pháp nội khoa (thuốc hóa chất, tác nhân sinh học, điều trị đích bằng kháng thể đơn dòng…); xạ trị (đối với trường hợp khối u ban đầu kích thước lớn, u còn lại sau hóa trị…); phẫu thuật (u đường tiêu hóa, u gây chảy máu, chèn ép…).
Điều trị bệnh u lympho ác tính không Hodgkin bằng kháng thể gắn đồng vị phóng xạ là phương pháp điều trị đích ‘‘kép” dựa trên tác dụng gây chết tế bào u của kháng thể đơn dòng và tác dụng tiêu diệt tế bào u của tia bức xạ do đồng vị phóng xạ phát tia beta như 131I, 90Y... do đó làm tăng hiệu quả điều trị đặc biệt ở những trường hợp bệnh nhân tái phát bệnh hoặc bệnh tồn tại dai dẳng sau điều trị bằng các phương pháp khác.

2. NGUYÊN NHÂN

Nguyên nhân sinh bệnh chưa được chứng minh một cách rõ ràng. Cho đến nay, người ta chỉ đưa ra các giả thuyết sau đây:

2.1. Yếu tố nhiễm khuẩn

Các virus bao gồm: HIV (virus gây suy giảm miễn dịch ở người), Epstein-Barr virus (EBV), human T-leukemia/lymphoma virus-1 (HTLV-1) có khả năng làm bất tử tế bào lympho và gây ung thư hóa; human herpes virus 8 (HHV8) tác động lên quá trình chuyển dạng của tế bào lympho gây ra bệnh lý.
Các vi khuẩn: Helicobacter pylori (HP), Chlamydophila psittaci, Campylobacter jejuni… gây phản ứng tăng sinh lympho, tạo điều kiện hình thành bệnh.

2.2. Yếu tố miễn dịch

Những người bị suy giảm miễn dịch tự nhiên (hội chứng Wiskott-Aldrich, SCID…) hoặc mắc phải (HIV/AIDS, nhiễm EBV, sau ghép tạng…) hoặc bệnh lý tự miễn có nguy cơ cao mắc bệnh.

2.3. Môi trường

Một số tác nhân môi trường như: thuốc trừ sâu, thuốc nhuộc tóc, dioxin, yếu tố phóng xạ… được coi là bệnh nguyên ULAKH. Sau vụ ném bom nguyên tử tại Hiroshima tại Nhật Bản hay sau vụ nổ nhà máy điện hạt nhân Chernobyl, tỷ lệ u lympho tăng cao.

3. CHẨN ĐOÁN

Dựa vào các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

3.1. Lâm sàng

- Hạch to (gặp >60% các trường hợp): hay gặp ở các vị trí cổ, thượng đòn, nách, bẹn, người bệnh có thể tự sờ thấy hạch hoặc nhìn thấy sưng to bằng mắt thường. Những trường hợp hạch to trong ổ bụng thì thường xuất hiện đau bụng âm ỉ liên tục hoặc từng cơn, nếu hạch quá to có thể sờ thấy khối rắn chắc trong ổ bụng, biểu hiện ở gan lách thì có thể sờ thấy gan to hoặc lách to; nếu hạch to trong lồng ngực có thể tức ngực, ho, cổ bạnh to (phù áo khoác) do hạch chèn ép vào mạch máu. Hạch to thường không có biểu hiện đau, viêm.
- Biểu hiện u ngoài hạch: có thể xuất hiện từ đầu hoặc kết hợp thể tại hạch, các vị trí ngoài hạch như: vùng mũi họng (ngạt mũi, chảy máu mũi, amygdal sưng to, u ở thành họng, hốc mũi, vòm…); da (các ban sẩn, u ngoài da có thể gây sùi loét hoại tử, tổn thương lâu liền); đường tiêu hóa (đau bụng, rối loạn phân, triệu chứng bán tắc hay tắc ruột…). Bệnh có thể biểu hiện ở bất kỳ cơ quan, bộ phận trong cơ thể.
- Biểu hiện toàn thân: sốt >38°C không rõ nguyên nhân; Ra mồ hôi đêm; sút cân không rõ nguyên nhân, đây là các dấu hiệu có tiên lượng xấu.
- Khi bệnh ở giai đoạn tiến triển, có thể xuất hiện các biểu hiện chèn ép, xâm lấn của hạch, u như: lồi mắt; liệt mặt, tê, liệt tay chân, liệt do chèn ép tủy sống; tắc ruột, chảy máu đường tiêu hóa nếu u thuộc ống tiêu hóa…

3.2. Cận lâm sàng

3.2.1. Chẩn đoán hình ảnh

- Siêu âm: vùng cổ, nách, bẹn, ổ bụng… để phát hiện số lượng, vị trí, kích thước của hạch, u.
- Chụp Xquang tim phổi: hình ảnh trung thất rộng (hạch to trong trung thất).
- Chụp cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ: lồng ngực, ổ bụng, sọ não, cột sống: đánh giá kích thước của u, hạch, vị trí, mức độ xấm lấn. Vị trí hay gặp: vùng cổ, trung thất, dọc động mạch chủ, mạc treo, sau phúc mạc, rốn gan…, u lách); Thể ngoài hạch: tùy vị trí u.
- Nội soi dạ dày, soi đại trực tràng: phát hiện các u lympho biểu hiện tại đường tiêu hóa. Thường gặp dạng u sùi và/hoặc có loét. Giúp sinh thiết u chẩn đoán mô bệnh học.

3.2.2. Chẩn đoán y học hạt nhân

- Xạ hình bạch mạch với 99mTc-Sulfur Colloid: ghi lại hình ảnh hệ thống bạch mạch theo sự di chuyển của thuốc phóng xạ, giúp đánh giá sự lưu thông và tình trạng hệ thống bạch huyết của vùng cần khảo sát.
- Xạ hình xương với 99mTc-MDP: khi bệnh nhân có đau xương hoặc các xét nghiệm khác gợi ý có tổn thương xương.
- Xạ hình khối u với 67Ga: giúp phát hiện và định vị u hạch, xác định giai đoạn bệnh, đánh giá đáp ứng điều trị, theo dõi tái phát.
- Chụp PET/CT: có giá trị cao để phát hiện các tổn thương hạch, u. Đánh giá chính xác vị trí, kích thước của hạch, u, tổn thương di căn giúp xác định giai đoạn bệnh, theo dõi tiến triển, đánh giá đáp ứng điều trị, theo dõi tái phát.

3.2.3. Sinh thiết hạch, u làm xét nghiệm mô bệnh học, hóa mô miễn dịch

Sinh thiết hạch, u để chẩn đoán xác định bệnh và phân loại dòng tế bào.

3.2.4. Tủy đồ và sinh thiết tủy xương

Xác định tình trạng xâm lấn của tế bào u vào tủy xương giúp phân loại giai đoạn và tiên lượng

3.2.5. Các xét nghiệm khác

- Xét nghiệm chất chỉ điểm u: men lactate dehydro genase (LDH) máu tăng cao, beta 2-microglobulin máu tăng có ý nghĩa tiên lượng bệnh xấu.
- Xét nghiệm sinh học phân tử: giải trình tự nhiều gen.

3.3. Chẩn đoán xác định

Dựa vào các dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng để chẩn đoán, tuy nhiên bệnh được chẩn đoán xác định bằng kết quả mô bệnh học qua sinh thiết hạch, u.

3.4. Phân loại mô bệnh học

3.4.1. Phân loại theo bảng công thức thực hành WF (1982)

3.4.2. Phân loại mô bệnh học u lympho không Hodgkin của WHO năm 2016

Độ ác tính thấp (Indolent NHL)
1. U lympho không Hodgkin thể nang.
2. U lympho không Hodgkin dạng tương bào.
3. U lympho không Hodgkin vùng rìa.
4. U lympho không Hodgkin ULAKH vùng rìa ở lách.
5. U lympho không Hodgkin bất thục sản tế bào lớn nguyên phát.
Độ ác tính cao (Aggressive NHL)
1. U lympho không Hodgkin thể lan toả tế bào lớn
2. U lympho không Hodgkin thể lan toả tế bào lớn nguyên phát ở trung thất
3. U lympho không Hodgkin thể nang tế bào lớn.
4. U lympho không Hodgkin thể bất thục sản tế bào lớn
5. U lympho không Hodgkin loại tế bào NT/T ngoài hạch.
6. U lympho không Hodgkin dạng u hạt.
7. U lympho không Hodgkin tế bào T nguyên bào miễn dịch mạch máu.
8. U lympho không Hodgkin tế bào T ngoại vi.
9. U lympho không Hodgkin tế bào T typ ruột.
10. U lympho không Hodgkin tế bào lớn nội mạc máu tế bào B.
11. U lympho không Hodgkin lan toả tế bào nhỏ không khía (u lympho Burkitt).
12. U lympho không Hodgkin loại nguyên bào lympho.
13. U lympho không Hodgkin loại tế bào T người lớn.
14. U lympho không Hodgkin tế bào áo nang (tế bào mantle).
15. Rối loạn tăng sinh dòng lympho sau ghép tuỷ.
16. U lympho không Hodgkin loại mô bào thực sự.
17. U lympho không Hodgkin thể tràn dịch nguyên phát.

3.4.3. Chẩn đoán giai đoạn

3.5. Chẩn đoán phân biệt

Lao hạch, viêm hạch, ung thư di căn hạch…

4. ĐIỀU TRỊ BẰNG MIỄN DỊCH PHÓNG XẠ

4.1. Nguyên tắc chung

Điều trị bằng kháng thể đơn dòng gắn đồng vị phóng xạ là phương pháp điều trị phối hợp đồng thời 2 cơ chế tác động lên tổ chức u ác tính:
- Cơ chế tác động của kháng thể đơn dòng: gây chết tế bào theo chương trình, gây độc qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể, gây độc tế bào phụ thuộc bổ thể, ức chế tăng sinh mạch, chẹn thụ thể…
- Năng lượng bức xạ của tia β có tác dụng làm:
+ Chết, phá hủy, ức chế, kìm hãm... cho các tế bào ác tính.
+ Xơ hóa, ức chế sự phát triển... các mạch máu trong khối u ác tính.
Như vậy, tế bào ung thư cùng lúc đồng thời bị tiêu diệt, ức chế... một cách chọn lọc bởi kháng thể đơn dòng và năng lượng của tia bức xạ nhưng cơ quan lành được bảo vệ tối đa (điều trị trúng đích “kép”).

4.2. Chỉ định

- Bệnh nhân có chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học u lympho ác tính không Hodgkin và có dấu ấn CD20 dương tính, bệnh tái phát hoặc tồn tại dai dẳng sau điều trị bằng hoá chất, thuốc điều trị đích.
- Bệnh nhân chưa có xâm lấn tủy xương hoặc xâm lấn tủy xương dưới 25%.

4.3. Chống chỉ định

- Bệnh nhân nữ có thai hoặc đang cho con bú.
- Bệnh nhân dị ứng với thành phần của thuốc.
- Bệnh nhân suy tủy xương nặng.

4.4. Các bước tiến hành

4.4.1. Các bước tiến hành với 131I-Rituximab

- Chuẩn bị bệnh nhân:
+ Cần giải thích cho bệnh nhân hiểu rõ để có sự đồng ý của bệnh nhân hoặc người nhà, ký cam kết điều trị, phối hợp điều trị và thực hiện an toàn bức xạ.
+ Bảo vệ tuyến giáp: bệnh nhân uống dung dịch KI (Kali iodua) 6mg/kg cân nặng 1 ngày trước ngày điều trị, sau đó liều 1mg/kg mỗi 4 giờ trong 7 ngày tiếp; sau đó 1mg/kg/ngày liên tục 14 ngày sau đó.

- Cụ thể:
+ Truyền kháng thể đơn dòng rituximab không gắn đồng vị phóng xạ 131I liều 375mg/m2 cho bệnh nhân theo phác đồ.
+ Tiếp theo tiến hành truyền tĩnh mạch 131I-Rituximab 1-2mCi/kg cho mỗi đợt, liều dùng phụ thuộc vào kết quả ghi hình miễn dịch phóng xạ.
+ Trong vòng 1 giờ sau khi truyền 131I-Rituximab tiến hành ghi hình miễn dịch phóng xạ. Liều hấp thụ toàn thân là 0,75Gy.
+ Ghi hình lại vào ngày thứ 3 và ngày thứ 7.
+ Rituximab không gắn 131I liều 375mg/m2 tiếp tục được truyền tĩnh mạch vào tuần 3 và tuần 4.
- Theo dõi bệnh nhân và xử lý kịp thời các phản ứng không mong muốn nếu có.
- Đánh giá kết quả điều trị qua triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm cận lâm sàng.

4.4.2. Các bước tiến hành với 90Y-Ibritumomab tiuxetan

- Chuẩn bị bệnh nhân:
+ Cần giải thích cho bệnh nhân hiểu rõ để có sự đồng ý của bệnh nhân hoặc người nhà, ký cam kết điều trị, phối hợp điều trị.
+ Giải thích quy trình điều trị và cách thực hiện an toàn bức xạ.

- Cụ thể:
+ Ngày 1: Thực hiện truyền kháng thể đơn dòng rituximab không gắn phóng xạ, liều 250mg/m2 da, sau đó tiêm tĩnh mạch 111In-Ibritumomab tiuxetan (180 MBq) trong 10 phút, tiến hành ghi hình miễn dịch phóng xạ 24 giờ và ngày 7 sau tiêm. Đánh giá phân bố liều làm cơ sở tính liều 90Y-Ibritumomab cho bệnh nhân.
+ Ngày 8 hoặc ngày 9 truyền kháng thể đơn dòng rituximab 250mg/m2 da, sau đó truyền tĩnh mạch chậm liều 90Y -Ibritumomab tiuxetan đã chỉ định.
+ Liều 90Y -Ibritumomab tiuxetan có thể được tính trung bình 0,3-0,4mCi/kg trọng lượng cơ thể phụ thuộc vào số lượng tiểu cầu máu ngoại vi của bệnh nhân. Liều tối đa 32mCi.
- Theo dõi bệnh nhân và xử lý kịp thời các phản ứng không mong muốn nếu có.
- Đánh giá kết quả điều trị qua triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm cận lâm sàng.

4.5. Biến chứng và xử trí

- Giảm sinh máu: giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu. 
Xử trí:
Thiếu máu: dùng thuốc kích thích tủy xương tạo hồng cầu erythropoietine 2.000UI/ngày/ tiêm dưới da, truyền khối hồng cầu khi lượng Hb <90G/L.
Hạ tiểu cầu: không có thuốc kích thích đặc hiệu dòng tiểu cầu, dùng methylprednisolone 40-80mg/ngày/ tiêm hoặc truyền tĩnh mạch. Truyền khối tiểu cầu khi số lượng tiểu cầu <20G/L có nguy cơ xuất huyết.
Hạ bạch cầu: dùng thuốc kích thích tủy xương tạo bạch cầu filgrastim 300mg tiêm dưới da/ngày cho đến khi bạch cầu trung tính đạt ≥2G/L. Truyền khối bạch cầu khi số lượng bạch cầu trung tính giảm <1,5G/L, nguy cơ nhiễm trùng.
- Suy tuyến giáp trạng: dùng hormon tuyến giáp thay thế, thyroxin (T4) 2-4µg/kg cân nặng/ngày, uống hàng ngày.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Mai Trọng Khoa (2015). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh bằng Y học hạt nhân. Nhà xuất bản Y học.
2. Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn, Nguyễn Tuyết Mai (2010). Điều trị nội khoa bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học.
3. Nguyễn Chấn Hùng (2004). Ung bướu học nội khoa. Nhà xuất bản Y học.
4. Mai Trọng Khoa (2014). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu. Nhà xuất bản Y học.
5. Trần Văn Thuấn, Lê Văn Quảng, Nguyễn Tiến Quang (2019). Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học.
6. Bùi Diệu và cs (2016). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học.
7. Mai Trọng Khoa (2015). Hóa chất trong điều trị một số bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học.
8. Mai Trọng Khoa (2012). Y học hạt nhân. Sách dùng cho sau đại học. Nhà xuất bản Y học.
9. Mai Trọng Khoa (2013). Ứng dụng kỹ thuật PET/CT trong ung thư. Nhà xuất bản Y học, tr: 293-316.
10. Mai Trọng Khoa (2016). Kháng thể đơn dòng và phân tử nhỏ trong điều trị bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học.
11. Ell PJ, SS Gambir (2004). Nuclear Medicine in Clinical Diagnosis and Treatment. Churchill Livingstone.
12. Hans Jyrgen Biersack, Leonard M Freeman (2007). Clinical Nuclear Medicine. Springer - Verlag Berlin Heidelberg.
13. National Comprehensive Cancer Network (2019). Non Hodgkin Lymphoma, version 4.2019. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology.
14. Ell P.J., S.S. Gambir (2004). Nuclear Medicine in Clinical Diagnosis and Treatment. Churchill Livingstone.
15. Janet F. Eary, Winfried Brenner (2007). Nuclear medicine therapy. Informa Healthcare USA, Inc. 270 Madison Avenue New York.
16. Christiaan Schiepers (2006). Diagnostic Nuclear Medicine, 2nd Revised Edition. Springer - 2. Verlag Berlin Heidelberg.
17. Ell P.J., S.S. Gambir (2004). Nuclear Medicine in Clinical Diagnosis and Treatment. Churchill Livingstone.
18. Hans. Jyrgen Biersack, Leonard. M. Freeman (2007). Clinical Nuclear Medicine. Springer-7. Verlag Berlin Heidelberg.
19. Hagop M. Kantarjian, Robert A. Wolff, Charles A. Koller (2006). The MD Anderson manual of medical oncology. McGraw-Hill.
20. Janet FE, Winfried B (2007). Nuclear medicine therapy. Informa heathcare. New York. London.