Bài 82: Xạ trị trong chọn lọc ung thư gan bằng hạt vi cầu phóng xạ 90Y

1. ĐẠI CƯƠNG

Ung thư gan có thể xuất phát từ tế bào nhu mô gan (ung thư gan nguyên phát) hoặc có thể do di căn ung thư từ nơi khác đến (ung thư gan thứ phát).
Theo GLOBOCAN 2018, ung thư gan đứng đầu trong nhóm ung thư về tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong. Điều trị ung thư gan có thể sử dụng các phương pháp sau: phẫu thuật cắt bỏ phần gan mang khối u; phẫu thuật ghép gan; phá hủy u tại chỗ bằng sóng cao tần (RFA), bằng vi sóng, bằng điện đông, bằng tiêm cồn (PEI); cắt nguồn máu nuôi khối u phối hợp diệt tế bào ung thư bằng hóa chất (nút mạch hóa chất TACE) hoặc sử dụng 188Re-Lipiodol hoặc bằng kỹ thuật xạ trị trong chọn lọc với hạt vi cầu phóng xạ 90Y (Selective Internal Radiation Therapy - SIRT).
Đồng vị phóng xạ 90Y được sử dụng điều trị bệnh đầu tiên vào những năm đầu của thập niên 60. Phương pháp SIRT với 90Y được áp dụng lần đầu tiên ở Mỹ năm 2000 và và ứng dụng lâm sàng đang ngày càng mở rộng.

2. NGUYÊN NHÂN

Ung thư gan nguyên phát có mối liên quan chặt chẽ với tình trạng nhiễm virus viêm gan B, virus viêm gan C và bệnh lý xơ gan do rượu. Ngoài ra, còn có một số yếu tố nguy cơ khác như nhiễm độc tố aflatoxin, dioxin…
Ung thư gan thứ phát là do di căn ung thư từ nơi khác đến (ung thư đại trực tràng, ung thư phổi, ung thư dạ dày…).

3. CHẨN ĐOÁN

3.1. Lâm sàng

3.1.1. Hỏi bệnh sử: 

Cần tìm hiểu các yếu tố nguy cơ của người bệnh như đã từng nhiễm virus viêm gan B hay viêm gan C hay cả hai; đã từng truyền máu hay từng sử dụng kim tiêm chung với người khác; tình trạng sử dụng rượu, bia; đã từng tiếp xúc với các loại độc tố hay hóa chất; các bệnh lý kèm theo.

3.1.2. Khám lâm sàng

- Đánh giá toàn trạng, dấu hiệu sinh tồn, tình trạng vàng da, niêm mạc.
- Khám tổng thể, khám bụng, chú ý có sờ thấy gan to hay không.

3.2. Cận lâm sàng

- Công thức máu, xét nghiệm
- Chức năng gan thận
- Các xét nghiệm về viêm gan B, C: HBsAg, HBeAg, HbeAb, HBV-DNA, Anti HCV, HCV-RNA.
- Chất chỉ điểm ung thư gan: AFP, AFP-L3, PIVKA II; loại khác: CEA, CA 19-9, CA 72-4, CA-125, CA 15-3, PSA toàn phần, PSA tự do.

- Chẩn đoán mô bệnh học:
+ Chẩn đoán và phân loại typ mô bệnh học, độ mô học theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới.
+ Đánh giá mức độ xâm lấn, xâm nhập mạch, thần kinh, di căn hạch và các mô xung quanh, phân loại pTNM theo AJCC 2017. Xác định các tổn thương kèm theo.
+ Nhuộm hoá mô miễn dịch chẩn đoán xác định, định típ mô học hoặc phân biệt (nếu cần thiết).
+ Làm xét nghiệm MSI
+ Làm xét nghiệm NGS
- Xét nghiệm sinh học phân tử: Giải trình tự nhiều gen
- Xquang tim phổi
- Siêu âm gan, siêu âm Doppler mạch máu gan
- Nội soi dạ dày, đại trực tràng (tìm ổ nguyên phát)
- CT scan ổ bụng và cộng hưởng từ ổ bụng.
- Xạ hình-SPECT gan với Phytate đánh dấu 99mTc đánh giá cấu trúc gan
- Xạ hình gan với HIDA đánh dấu 99mTc đánh giá chức năng bài tiết mật, lưu thông đường mật.
- Chụp PET/CT giúp đánh giá tình trạng di căn, xếp giai đoạn bệnh.

3.3. Chẩn đoán xác định

3.3.1. Ung thư gan nguyên phát chẩn đoán xác định khi có một trong các tiêu chuẩn sau:

- Có bằng chứng giải phẫu bệnh lý là ung thư tế bào gan nguyên phát.
- Hình ảnh điển hình trên CT scan ổ bụng có cản quang hoặc cộng hưởng từ (MRI) ổ bụng có cản từ và có AFP >400 ng/ml.
- Hình ảnh điển hình trên CT scan ổ bụng có cản quang hoặc cộng hưởng từ (MRI) ổ bụng có cản từ và AFP tăng cao hơn bình thường (nhưng chưa đến 400 ng/ml) ở bệnh nhân nhiễm virus viêm gan B hoặc C. Có thể làm sinh thiết gan để chẩn đoán xác định nếu bác sĩ lâm sàng thấy cần thiết.
Các trường hợp không đủ các tiêu chuẩn trên đều phải làm sinh thiết gan để chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học.
* Hình ảnh điển hình trên CT scan bụng có cản quang hoặc cộng hưởng từ (MRI) bụng có cản từ: khối u tăng quang trên thì động mạch gan và thoát thuốc (wash out) trên thì tĩnh mạch cửa hay thì chậm, hoặc khối u giảm quang trên thì chưa tiêm cản quang và tăng quang trên thì động mạch gan.

3.3.2. Ung thư gan thứ phát

Có chẩn đoán xác định về ung thư nguyên phát (ung thư dạ dày, ung thư đại trực tràng, ung thư phổi, ung thư vú…); Trên CT scan, MRI tổn thương u gan ngấm thuốc cản quang mạnh, các dấu ấn ung thư tương ứng tăng cao, nếu có điều kiện chụp PET/CT tổn thương gan tăng hấp thu FDG mạnh, maxSUV >2,5.
Trường hợp tổn thương di căn gan không điển hình cần sinh thiết u gan để chẩn đoán xác định.

3.4. Chẩn đoán phân biệt

- U máu ở gan (hemangioma): Khối u ngấm thuốc dần từ thì động mạch gan đến thì chậm, không có hiện tượng thoát thuốc; chụp SPECT u máu ở gan với hồng cầu tự thân đánh dấu đồng vị phóng xạ có hình ảnh u máu trong gan; AFP bình thường, có thể có hoặc không nhiễm virus viêm gan B hay C.
- Các u lành ở gan (adenoma, tăng sinh dạng nốt, apxe gan, nốt vôi hóa ở gan…) hình ảnh CT scan, MRI không điển hình, chụp xạ hình - SPECT gan mật với 99mTc- HIDA rất có giá trị xác định u gan tăng sinh dạng nốt. Chủ yếu xác định nhờ MRI hoặc sinh thiết gan.
- Ung thư đường mật trong gan: ngấm thuốc cản quang không đồng đều, không có hiện tượng thoát thuốc, chất chỉ điểm ung thư CA 19-9 tăng cao.

4. ĐIỀU TRỊ

4.1. Nguyên tắc chung

Khối u trong ung thư gan được nuôi dưỡng bởi máu từ các nhánh động mạch gan (90%) và từ tĩnh mạch cửa (10%). Các hạt vi cầu phóng xạ 90Y có kích thước 20-40 micromet được bơm vào động mạch nuôi khối u sẽ đi vào các nhánh động mạch nhỏ khắp trong khối u gây tắc mạch cắt nguồn dinh dưỡng nuôi u, mặt khác bức xạ bêta với mức năng lượng cực đại 2,28MeV do 90Y gắn trên các hạt vi cầu phát ra sẽ tiêu diệt các tế bào ung thư, hiệu quả chung sẽ làm giảm thể tích hoặc tiêu hoàn toàn khối ung thư gan mà rất ít ảnh hưởng đến tổ chức lành xung quanh. Đây là phương pháp xạ trị trong chọn lọc (Selective Internal Radiotherapy: SIRT) hay còn gọi là phương pháp tắc mạch phóng xạ (Radio Embolization: RE).

4.2. Chỉ định

Ung thư gan nguyên phát hoặc thứ phát, không có chỉ định phẫu thuật hoặc không muốn phẫu thuật.
Trong đó:
- Tổng trạng bệnh nhân còn tốt: ECOG 0-2 hoặc Karnofsky ≥70
- Chức năng gan còn bù
+ Bilirubin toàn phần <2,0mg/dl
+ Albumin huyết tương >3,0g/dl
- Shunt lưu thông hoạt tính phóng xạ lên phổi <20% trên xạ hình 99mTc-MAA.
- Tiên lượng thời gian sống của bệnh nhân ≥3 tháng.

4.3. Chống chỉ định

4.3.1. Chống chỉ định tuyệt đối

- Có luồng thông động mạch gan - phổi lớn (>20%)
- Trào ngược hạt phóng xạ vào các động mạch mạch cấp máu nuôi dưỡng dạ dày ruột, tụy tạng mà không thể kiểm soát trước được bằng nút coils.
- Dị ứng thuốc cản quang.

4.3.2. Chống chỉ định tương đối

- Các bệnh nhân trước đó đã có xạ trị vào vùng gan.
- Cổ trướng tự do hoặc có dấu hiệu của suy gan mất bù.
- Có tắc nghẽn đường mật, huyết khối toàn bộ thân tĩnh mạch cửa.
- Các chống chỉ định liên quan đến can thiệp mạch: suy thận, rối loạn đông máu, creatinin máu >176,8µmol/l; tiểu cầu <100G/L.
- Dị ứng thuốc cản quang.
- Bệnh nhân có di căn ngoài gan, có dấu hiệu dọa vỡ khối u gan.
- Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.
- Tiên lượng thời gian sống của bệnh nhân <3 tháng.

4.4. Chuẩn bị

4.4.1. Nhân lực thực hiện kỹ thuật

- Bác sĩ, điều dưỡng chuyên khoa ung bướu.
- Bác sĩ, kỹ thuật viên, điều dưỡng, cán bộ hóa dược phóng xạ, cán bộ an toàn bức xạ chuyên khoa y học hạt nhân.
- Bác sĩ, kỹ thuật viên can thiệp mạch máu chuyên khoa chẩn đoán hình ảnh.
- Bác sĩ, kỹ thuật viên, điều dưỡng chuyên khoa gây mê hồi sức.

4.4.2. Phương tiện máy móc và trang thiết bị để thực hiện

- Máy chụp mạch số hóa xóa nền (DSA) một bình diện
- Máy chụp cắt lớp vi tính đa dãy (MSCT)
- Máy chụp xạ hình SPECT
- Máy PET/CT (nếu có)
- Máy đo liều bức xạ gamma và positron (Dose Calibrator)
- Máy đo rà bức xạ gamma và beta
- Máy siêu âm
- Máy gây mê
- Monitor 5 thông số theo dõi bệnh nhân.

4.4.3. Thuốc và vật tư tiêu hao

- Ống thông và dây dẫn ống thông chụp mạch thân tạng, mạc treo tràng trên.
- Vi ống thông và dây dẫn vi ống thông chụp mạch chọn lọc và siêu chọn lọc khối u gan.
- Vòng xoắn kim loại nút tắc mạch bàng hệ ra ngoài gan.
- Thuốc phóng xạ và in vivo kít để chụp đánh giá shunt gan-phổi: 99mTc-MAA (Macroaggregated albumin); Liều dùng: 5-10mCi.
- Hạt vi cầu phóng xạ 90Y (90Y microsphere).
- Bộ dụng cụ thiết bị vi cầu mang hạt nhân phóng xạ.
- Thuốc cản quang, thuốc giảm đau hạ sốt, thuốc ức chế bơm proton, corticoid, kháng sinh, thuốc tê, thuốc gây mê.
- Film, giấy ảnh.
- Catheter; bộ dây truyền dịch; bơm tiêm 1ml, 3ml, 5ml, 10ml, 20ml, 50ml đầu xoáy; kim lấy thuốc; bông, cồn, băng dính.
- Quần áo phẫu thuật; áo chì, kính chì bảo vệ bức xạ; găng tay.
- Liều kế cá nhân.

4.4.4. Chuẩn bị bệnh nhân

- Giải thích động viên tinh thần
- Khám và làm các xét nghiệm cận lâm sàng thường quy trước phẫu thuật, siêu âm Doppler màu và chụp MSCT để đánh giá, phân loại giai đoạn u gan.
- Người bệnh được dùng thuốc ức chế bơm proton 2 tuần trước điều trị và kéo dài 6 tuần để dự phòng biến chứng loét đường tiêu hóa trên.
- Nhịn ăn trước 4-6 giờ trước khi tiến hành điều trị SIRT.

4.5. Các bước tiến hành

4.5.1. Chụp mạch gan trước điều trị (pha 1)

Chụp mạch đánh giá bản đồ mạch máu của gan cũng như mạch nuôi khối u gan trước điều trị, đánh giá khả năng di chuyển của các hạt phóng xạ vào các cơ quan có nguồn cấp máu từ động mạch thân tạng. Cân nhắc nút tắc dự phòng động mạch tá tụy, động mạch vành vị trái để giảm thiểu nguy cơ di chuyển các hạt phóng xạ vào các nhánh mạch này gây loét đường tiêu hóa trên, viêm tụy cấp.

4.5.2. Chụp xạ hình đánh giá shunt gan - phổi, tính liều phóng xạ

- Đặt catheter động mạch gan.
- Đặt bệnh nhân lên bàn máy SPECT, tư thế nằm ngửa, tiêm 99mTc-MAA (Macroaggregated albumin), liều 5-10mCi qua catheter động mạch gan.
- Ghi hình động (Dynamic): ghi ngay sau tiêm, ghi 3 giây/hình x 20 hình.
- Ghi hình tĩnh (Static): ngay sau ghi hình động, ghi 5 phút/hình hoặc 700 kcounts/hình với các tư thế: thẳng trước - thẳng sau (Ant-Post), nghiêng phải - nghiêng trái 90, chếch trước phải - chếch trước trái.
Hoặc làm xạ hình shunt gan phổi sau khi bơm 99mTc-MAA 30 phút.
- Tính tỷ lệ phần % hoạt tính phóng xạ ở phổi = hoạt tính phóng xạ phổi/(hoạt tính phóng xạ phổi + hoạt tính phóng xạ gan) x 100.
Nếu tỷ lệ bắt giữ phóng xạ ở phổi >10% cần giảm liều 90Y và nếu >20% thì không chỉ định điều trị tắc mạch xạ trị với 90Y.
- Đánh giá khả năng di chuyển của hạt phóng xạ 90Y vào vùng dạ dày ruột.

4.5.3. Tính toán liều phóng xạ 90Y điều trị

Sử dụng MSCT hoặc MRI để tính thể tích gan, là thể tích vùng gan được bơm dược chất phóng xạ qua động mạch nuôi. Sau đó chuyển đổi thành trọng lượng gan điều trị bằng tỷ lệ 1,03g/cm3.
Hoạt tính phóng xạ 90Y điều trị được tính bằng 1 trong 2 phương pháp sau:
Tính theo diện tích da BSA biến đổi (modified BSA)

Trong đó:
- A là liều (GBq) thực tế các hạt vi cầu resin mang 90Y
- BSA là diện tích da toàn bộ cơ thể.
Tính liều theo công thức từng phần (Partition model)

4.5.4. Tiến hành điều trị (pha 2)

- Sử dụng hình ảnh dẫn đường để đặt ống thông và bơm hạt vi cầu phóng xạ 90Y với liều đã chỉ định chọn lọc vào động mạch nuôi khối u gan.
- Bệnh nhân nằm trên bàn chụp mạch, dưới màn hình tăng sáng.
- Đặt catheter qua da vào động mạch gan, chụp mạch, chọn nhánh động mạch nuôi khối u gan.
- Lọ hỗn dịch 90Y microsphere đặt trong thiết bị cản tia được nối với ống thông vào động mạch gan.
- Tiến hành bơm chậm, ít một 90Y microsphere trong dung dịch nước cất vô trùng qua ống thông vào nhánh động mạch chọn lọc nuôi khối u gan.

4.6. Theo dõi bệnh nhân và đánh giá kết quả

- Sau khi bơm 90Y microsphere vào gan, bệnh nhân được theo dõi qua đêm tại phòng riêng.
- Theo dõi lâm sàng, xét nghiệm công thức máu, chức năng gan thận trong 48 giờ đầu.
- Thuốc giảm đau hạ sốt, ức chế bơm proton, corticoid, kháng sinh được chỉ định để dự phòng biến chứng sau can thiệp.
- Ghi hình Bremsstrahlung được thực hiện trong vòng 24 giờ sau can thiệp, bằng chụp xạ hình toàn thân hoặc chụp SPECT đánh giá phân bố 90Y trong gan hoặc chụp PET/CT sau điều trị 4 giờ.
- Bệnh nhân được tái khám sau 1 tháng, sau đó định kỳ cách 3 tháng: đánh giá hiệu quả điều trị qua các chỉ số lâm sàng, XN công thức máu, chức năng gan thận, AFP, AFP-L3, PIVKAII, các chỉ điểm ung thư khác (với trường hợp ung thư di căn gan) siêu âm, chụp CT/MRI ổ bụng.
- Đánh giá đáp ứng của khối u: theo mRECIST.

5. BIẾN CHỨNG VÀ XỬ TRÍ

Điều trị ung thư gan với 90Y microsphere có độ dung nạp tốt và an toàn. Hội chứng sau tắc mạch (sốt, đau vùng gan, mệt mỏi, chán ăn, nôn - buồn nôn, tăng men gan) có thể gặp nhưng thường ít và nhẹ nhàng hơn so với TACE. Tuy nhiên, cũng có thể gặp một số biến chứng sau:

- Viêm gan mật và suy gan:
Viêm gan, viêm đường mật do bức xạ có thể xảy ra trong vòng 4-8 tuần sau can thiệp với tần suất 0-4%. Cổ trướng, vàng da là các triệu chứng đe dọa suy gan tối cấp. Về lâu dài, tắc mạch xạ trị có thể thúc đẩy quá trình gan xơ.
Xử trí: Corticoid liều cao (Hydrocortison 40-80mg tiêm, truyền tĩnh mạch).

- Viêm phổi do tia xạ:
Tỷ lệ gặp dưới 1% nếu tuân thủ chặt chẽ quy trình điều trị. Nguy cơ cao xuất hiện biến chứng khi có tỷ lệ shunt phổi >13%.
Xử trí: đảm báo thông khí (thở ôxy), khí dung corticosteroid, giảm đau, điều trị các triệu chứng đi kèm nếu có.

- Các biến chứng dạ dày ruột:
Biến chứng xảy ra do sự di chuyển các hạt phóng xạ vào tuần hoàn dạ dày ruột. Tỷ lệ biến chứng ≤5% nếu tuân thủ kỹ thuật bơm hạt phóng xạ chậm có kiểm soát và thực hiện tắc dự phòng các động mạch chi phối ống tiêu hóa bằng coils.
Xử trí: thuốc ức chế bơm proton giảm tiết dịch dạ dày, kiểm soát đau, chống nôn, điều trị triệu chứng đi kèm nếu có. Trường hợp viêm loét nặng có hoại tử phải tính tới khả năng phẫu thuật nhưng rất hiếm.

6. PHÒNG BỆNH

- Tiêm vaccine phòng bệnh viêm gan B.
- Chủ động sàng lọc định kỳ ung thư gan nguyên phát đối với những người có nhiễm virus viêm gan B và C.
- Tuyên truyền giáo dục cộng đồng phòng, tránh lây nhiễm virus viêm gan B và C.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn, Nguyễn Tuyết Mai (2010). Điều trị nội khoa bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học.
2. Nguyễn Chấn Hùng (2004). Ung bướu học nội khoa. Nhà xuất bản Y học.
3. Mai Trọng Khoa (2015). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh bằng Y học hạt nhân. Nhà xuất bản Y học.
4. Mai Trọng Khoa (2014). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu. Nhà xuất bản Y học.
5. Trần Văn Thuấn, Lê Văn Quảng, Nguyễn Tiến Quang (2019). Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học.
6. Mai Trọng Khoa (2016). Kháng thể đơn dòng và phân tử nhỏ trong điều trị bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học.
7. Mai Trọng Khoa (2013). Ứng dụng kỹ thuật PET/CT trong ung thư. Nhà xuất bản Y học.
8. Mai Trọng Khoa (2012). Y học hạt nhân. Sách dùng cho sau đại học. Nhà xuất bản Y học.
9. Memon K, Lewandowski RL, Kulik L, et al (2010). Radioembolization for primary and metastatic liver cancer. Semin Radiat Oncol. 21(4): 294-302.
10. Murthy R, Kamat D, Salem R, Nunes R (2006). Radioembolization of Ytrium-90 for Hepatic Malignancy, Semin Intervent Radiol. 25:48-57.
11. Sad M Ibrahim, Robert J Lewandowski, Ken T Salo, et al (2008). Radioembolization for the treatmet of unresectable hepatocellular carcinoma: A clinical review. World J Gastroenterol. 14(11): 1664-1669.
12. Salem R, Thurston KG (2006). Radioembolization with Ytrium-90 micropheres: a state- of- the- art brachytherapy treatment for primary and secondary liver malignancies. Part 2: special topics. J Vasc Interv Radiol. 17: 1425-1539.
13. Kumali Aktolun, Stanley J Goldsmith (2013). Principles and Clinical Applications. Nuclear Medicine Therapy.
14. National Comprehensive Cancer Network (2019). Hepatobiliary Cancers, version 2.2019. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology.
15. Janet F. Eary, Winfried Brenner (2007). Nuclear medicine therapy. Informa Healthcare USA, Inc. 270 Madison Avenue New York.
16. Christiaan Schiepers (2006). Diagnostic Nuclear Medicine, 2nd Revised Edition. Springer - 2. Verlag Berlin Heidelberg.
17. Ell P.J., S.S. Gambir (2004). Nuclear Medicine in Clinical Diagnosis and Treatment. Churchill Livingstone.
18. Hans. Jỹrgen Biersack, Leonard. M. Freeman (2007). Clinical Nuclear Medicine. Springer-7. Verlag Berlin Heidelberg.
19. Hagop M. Kantarjian, Robert A. Wolff, Charles A. Koller (2006). The MD Anderson manual of medical oncology. McGraw-Hill.
20. Swarm R, Abernethy AP, Anghelescu DL, et al (2018). Adult cancer pain. J Natl Compr Canc Netw. 8(9):1046-1086.