Bệnh viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống (juvenile idiopathic arthritis with systemic onset)

1. ĐỊNH NGHĨA

Viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống chiếm 5 - 15 % nhóm bệnh viêm khớp thiếu niên tự phát. Đây là biểu hiện tổn thương nội tạng của bệnh với sốt cao đặc trưng, kèm các tổn thương lan tỏa ngoài khớp (da, mạch máu, tim, phổi, gan, lách, hạch ...). Viêm khớp thường thoáng qua, nhưng các tổn thương ngoài khớp thường nặng và kéo dài có thể gây tử vong cho trẻ. Bệnh cần được chẩn đoán phân biệt với các bệnh lý có biểu hiện toàn thân khác như nhiễm trùng huyết, viêm da cơ, viêm đa cơ, bệnh Kawasaki, Lupus ban đỏ hệ thống, bệnh Behet, bạch huyết cấp …

2. NGUYÊN NHÂN VÀ SINH BỆNH HỌC

Mặc dù khởi phát của bệnh viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống có biểu hiện giống bệnh cảnh nhiễm trùng, nhưng không tìm thấy mối liên quan với các yếu tố vi khuẩn học. Đồng thời cũng không tìm thấy mối liên quan giữa bệnh và yếu tố gia đình, mùa.
Thể hệ thống có liên quan mật thiết với sự hoạt hoá của bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT) và đơn nhân hơn các thể lâm sàng khác và ít có liên quan với sự hoạt hoá của tế bào T. Các nghiên cứu cho thấy có sự bất thường của dòng BCĐNTT trong sự tương tác với tế bào T và những cơ chế khác của phản ứng viêm. Viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống có thể được coi như bệnh lý tự viêm (autoinflammatory disease) hơn là tự miễn.
Bất thường của các tế bào giết tự nhiên (NK) được tìm thấy ở thể hệ thống dẫn đến hội chứng họat hóa đại thực bào (MAS). IL 6 polymorphism thường phối hợp với thể hệ thống, nên thể lâm sàng này được coi như nhóm bệnh phụ thuộc IL6.

3. CHẨN ĐOÁN

3.1. Triệu chứng lâm sàng

Triệu chứng tại khớp:
Đau khớp là triệu chứng sớm và thường thoáng qua. Viêm đa khớp thường gặp hơn là ít khớp, điển hình là khớp cổ tay, khớp gối, khớp cổ chân. Ít gặp hơn ở khớp bàn tay, khớp háng, cột sống cổ và khớp thái dương hàm dưới.
Triệu chứng ngoài khớp:
- Sốt đặc trưng của bệnh thường xuất hiện trong đợt khởi phát, nhưng cũng có thể xảy ra sau đợt viêm khớp. Sốt thường kéo dài trên 2 tuần, nhưng có thể kéo dài từ nhiều tuần đến nhiều tháng. Sốt có thể xảy ra bất cứ lúc nào trong ngày, điển hình là sốt dao động với một hoặc hai cơn trong ngày, thường xảy ra vào buổi chiều hoặc tối. Sốt tăng cao và giảm nhanh dưới nhiệt độ bình thường vào sáng sớm, có thể kèm ớn lạnh, đau cơ, biếng ăn, mệt mỏi. Các triệu chứng khác như phát ban, viêm màng thanh dịch, viêm khớp biểu hiện trong cơn sốt. Trẻ sinh hoạt bình thường khi hết sốt.
- Phát ban: gặp 90% trường hợp lúc khởi phát. Ban dạng dát hình tròn màu hồng, xung quanh nhạt màu, thường riêng biệt, có đường kính khoảng 2-10mm, có thể kết hợp lại thành tổn thương lớn hơn. Ban có thể có dạng đường khi cào (hiện tượng Koebner). Ban dễ phai, nổi bật nhất khi trẻ sốt, mờ đi khi nhiệt độ trở về bình thường và xuất hiện trở lại khi có đợt sốt khác. Có thể không nhìn thấy ban vì ban di chuyển và mất đi tự nhiên. Ban thường thấy ở thân người và gốc chi (nách và bẹn), có thể toàn thân. Khoảng 10% ban ở dạng mày đay và ngứa, không bao giờ có ban xuất huyết. Viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống không thể chẩn đoán sớm nếu không có sốt, và khó chẩn đoán khi không có ban.
- Viêm màng thanh dịch và tổn thương tim: tràn dịch màng ngoài tim có thể phát hiện ở hầu hết bệnh nhân trong đợt tiến triển bệnh nhưng lượng ít, không có triệu chứng. Viêm màng ngoài tim xảy ra khoảng 33%. Viêm cơ tim hiếm gặp, thường xảy ra cùng với viêm màng ngoài tim và không có triệu chứng suy tim nên khó phát hiện. Tử vong do viêm cơ tim không triệu chứng khoảng 10-12%, vì vậy đánh giá chức năng tâm thất qua siêu âm tim là cần thiết ở thể hệ thống.
- Tràn dịch màng phổi thường gặp trong đợt cấp, có thể có viêm phổi mô kẽ lan tỏa nhưng hiếm.
- Đau bụng có thể do viêm màng bụng hoặc căng bao gan do gan to nhanh, có thể biểu hiện giống như cơn đau bụng cấp.
- Tổn thương hệ liên võng nội mô: bệnh lý hạch lan tỏa 50-70%; vị trí thường gặp ở cổ, hạch mạc treo; hạch không đau, mềm và di động. Gan to gặp ở thể hệ thống hoạt động, có thể kèm men gan tăng. Lách to khoảng 30-50% trường hợp. Trong hội chứng Felty, trẻ có lách to và dấu hiệu cường lách (giảm cả ba dòng ở ngoại vi).
- Các triệu chứng khác: triệu chứng của hệ thần kinh trung ương như kích thích, giảm tri giác, co giật và dấu hiệu màng não. Viêm màng bồ đào ít gặp ở thể hệ thống.

3.2. Cận lâm sàng

- Bạch cầu máu thường tăng rất cao 30.000-50.000/ mm3 với đa nhân trung tính chiếm ưu thế. Tiểu cầu tăng cao có thể tới 1.000.000/ mm3; thiếu máu với Hb từ 7-10 g/dl. Tốc độ lắng máu tăng rất cao, tăng Fibrinogen, Ferritin và D-dimer tăng vừa. Nếu tốc độ lắng máu và Fibrinogen giảm đột ngột cần phải dè chừng đây là dấu hiệu sớm của hội chứng hoạt hóa đại thực bào (MAS).
- Gia tăng các globulin miễn dịch đa dòng, nhưng các tự kháng thể (RF, ANA) thường âm tính. Nồng độ bổ thể gia tăng như một phần của đáp ứng viêm cấp.
- Xét nghiệm dịch khớp có số lượng bạch cầu từ 10.000 đến 40.000/mm3. Có một số ít trường hợp bạch cầu có thể tăng tới 100.000/mm3, cần chẩn đoán phân biệt với viêm khớp nhiễm trùng.
- Xquang có thay đổi ở xương và phần mềm chiếm tỷ lệ cao ở trẻ viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống. Loãng xương cạnh khớp là dấu hiệu của viêm khớp hoạt động 35%. Hẹp khe khớp 30%. Bất thường tăng trưởng xương 10% (chậm tuổi xương thường được ghi nhận ở thời điểm khám). Những thay đổi sớm trên Xquang có liên quan với tăng số lượng tiểu cầu và tồn tại triệu chứng viêm toàn thân trên 6 tháng. Tổn thương khớp thường gặp ở khớp cổ tay, khớp háng, khớp vai. Tổn thương cột sống cổ và khớp háng thường ở giai đoạn trễ. Viêm dính cột sống và khối xương cổ tay thường gặp ở thể hệ thống nặng, kháng trị.

3.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống (ILAR)

Viêm bất kỳ khớp nào với sốt đặc trưng mỗi ngày. Kéo dài trên hai tuần kèm theo một hoặc nhiều hơn các triệu chứng sau:
- Ban mau phai mờ.
- Hạch toàn than.
- Gan lớn hoặc lách lớn.
- Viêm màng thanh dịch.

3.4. Chẩn đoán phân biệt

Cần chẩn đoán loại trừ bệnh viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống khi có các biểu hiện đi kèm sau đây:
- Bệnh vẩy nến hoặc tiền căn có bệnh vẩy nến ở họ hàng đời thứ nhất.
- Viêm khớp ở trẻ trai HLA-B27, khởi phát bệnh sau 6 tuổi
- Viêm cột sống dính khớp thiếu niên, viêm điểm bám gân, viêm khớp cùng chậu với viêm ruột mạn tính, hội chứng Reiter, viêm màng bồ đào trước, hoặc có bệnh sử của một trong số các bệnh lý này ở họ hàng đời thứ nhất.
- Hiện diện của yếu tố dạng thấp ở hai lần xét nghiệm cách nhau trên ba tháng.

3.5. Chẩn đoán biến chứng

- Hội chứng hoạt hóa đại thực bào (MAS): được xem là hội chứng thực bào máu thứ phát (secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis syndromes), một trong những biến chứng nặng nhất của thể hệ thống. Yếu tố khởi phát gồm: nhiễm virus; thêm thuốc hoặc thay đổi thuốc, đặc biệt là một số thuốc như: thuốc chống viêm không steroids (NSAIDs), tiêm bắp muối vàng, sulfasalazin, methotrexat, gần đây là etanercept (thuốc kháng TNFα) và sau ghép tủy. Bệnh biểu hiện cấp tính với gan lách to, bệnh lý hạch bạch huyết, ban xuất huyết ở da và xuất huyết niêm mạc, có thể suy đa cơ quan. Xét nghiệm có giảm ba dòng tế bào máu ngoại vi, tăng sản phẩm thoái hóa fibrin, tăng ferritin máu, tăng triglyceride máu. Dấu hiệu gợi ý sớm là tốc độ lắng máu giảm thấp đột ngột khi có biến chứng này, do giảm fibrinogen thứ phát sau tiêu thụ các yếu tố đông máu và rối loạn chức năng gan. Điều trị biến chứng hoạt hóa đại thực bào (MAS) bao gồm methylprednisone truyền tĩnh mạch (30mg/kg, tối đa 1g) phối hợp cyclosporine A (3-6mg/kg/24h). Trường hợp nặng có thể đáp ứng với dexamethasone và etoposide.
- Thiếu máu: thường gặp ở thể hoạt động (40%), chủ yếu là thiếu máu đẳng bào nhược sắc, hậu quả của quá trình viêm mạn tính. Thiếu máu có thể thứ phát sau mất máu mạn tính ở dạ dày - ruột do dùng thuốc kháng viêm. Ngoài ra, tình trạng thiếu máu này còn có thể do huyết tán tự miễn (hiếm), do suy tủy (có thể liên quan tới thuốc) hoặc do tác dụng IL-1β đối kháng với tác dụng của Erythropoietin trên tủy xương. Do đó, thiếu máu ở trẻ viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống thường hồi phục khi được chống viêm tốt. Có thể bổ sung sắt trong trường hợp có thiếu sắt nặng.
- Chậm phát triển thể chất: trẻ thường có giảm khối cơ và tăng khối mỡ, tăng tiêu hao năng lượng lúc nghỉ. Khi lui bệnh, trẻ có thể đạt được sự phát triển bình thường nếu hành xương chưa đóng. Chậm phát triển có liên quan đến hoạt tính bệnh nặng và thời gian bệnh, cũng như thời gian điều trị prednisone.
- Loãng xương: hậu quả của bệnh và do điều trị corticoid. Tỉ trọng khoáng xương (BMD) thấp liên quan đến hoạt tính bệnh nặng, dùng corticoid, tuổi nhỏ, chỉ số khối cơ thể (BMI), khối cơ, giảm cung cấp calci và vitamin D, giảm hoạt động thể chất và chậm dậy thì. Điều trị loãng xương bao gồm bổ sung calci và vitamin D và tăng hoạt động thể chất, nhưng tối ưu vẫn là kiểm soát có hiệu quả hoạt tính bệnh để ngăn ngừa loãng xương do viêm.
- Thoái hóa tinh bột thứ phát (amyloidosis): do lắng đọng protein amyloid A của huyết thanh (SAA) trong các mô. Đây là một biến chứng hiếm gặp, phản ánh sự kéo dài và mức độ nặng của bệnh. Triệu chứng thường đi kèm với các triệu chứng của nhiều cơ quan khác như thận, ruột, gan, lách và tim. Ở thể bệnh nặng và không được điều trị đầy đủ, biến chứng này tăng lên với tỉ lệ 1,4 - 9%. Cyclophosphamide là thuốc được chọn thay thế khi có biên chứng thoái hóa tinh bột và điều trị sinh học cũng cần được xem xét kết hợp.

3.6. Diễn tiến và tiên lượng

- Diễn tiến:
Diễn tiến bệnh viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống rất thay đổi. Bệnh thường biểu hiện bằng sốt cơn, phát ban kèm với đau khớp và viêm khớp trong thời gian 4-6 tháng. Sau đó là thời gian tương đối yên lặng. Theo Svantesson và cộng sự, có khoảng 40-50% trường hợp lui bệnh hoàn toàn. Có tới 50% diễn tiến đến viêm đa khớp mạn tính và 25% có phá hủy khớp, đặc biệt là khớp háng. Tiêu chuẩn lui bệnh còn nhiều tranh cãi, nhưng các hội thảo quốc tế trong thời gian gần đây thống nhất là không dùng thuốc trong 12 tháng mà không viêm khớp; không sốt, không ban dạng thấp, không viêm màng thanh dịch, không gan lách hạch, tốc độ lắng máu hoặc protein C phản ứng bình thường thì được coi là lui bệnh. Hầu hết thể hệ thống thường diễn tiến theo ba nhóm chính như sau:
+ Có một đợt viêm duy nhất (monocyclic) rồi tự lui bệnh hoàn toàn (tự khỏi) trong khoảng thời gian 1 năm (chiếm khoảng 11% trường hợp).
+ Có nhiều đợt tiến triển (polycyclic), đợt lui bệnh có thể tự nhiên hoặc do điều trị và có xu hướng nặng dần lên (chiếm khoảng 34% trường hợp).
+ Bệnh diễn tiến mạn tính (persistent), không có đợt tạm lui bệnh, phá hủy khớp nhanh, tiến triển đến tàn phế có kèm những đợt biểu hiện toàn thân hoặc không, (chiếm 55% trường hợp).
- Tiên lượng:
Có 1/3 bệnh nhân tàn phế không hồi phục, đặc biệt là thể hệ thống có tiến triển phức tạp. Các yếu tố tiên lượng xấu: tuổi chẩn đoán bệnh dưới 6 tuổi và viêm đa khớp trong 6 tháng đầu của bệnh; bệnh kéo dài trên 5 năm; tăng IgA; triệu chứng toàn thân kéo dài (sốt kéo dài, hoặc phải duy trì điều trị corticoid để kiểm soát các triệu chứng toàn thân); tăng tiểu cầu ≥ 600.000/mm3.

4. ĐIỀU TRỊ

- Trẻ viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống thường có bệnh cảnh cấp tính nặng cần phải nhập viện. Điều trị nhằm làm giảm các triệu chứng viêm tại khớp và phản ứng viêm lan tỏa ngoài khớp. Thuốc điều trị được lựa chọn tùy thuộc vào mức độ nặng của hoạt tính bệnh.
- Mức độ hoạt tính bệnh nhẹ/thể hệ thống đơn giản (sốt, phát ban, đau khớp)
- Bắt đầu bằng một trong số thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) cho phép dùng ở trẻ em (Ibuprofen; Naproxen…) trong 1 tháng. Nếu triệu chứng viêm tại khớp không cải thiện, có thể kết hợp corticoid tiêm nội khớp (Triamcinolone hexacetonide).
- Đa số thể hệ thống đáp ứng kém với NSAIDs, nên cần thay thế bằng Prednisone liều trung bình (0,5-1 mg/kg/24h), uống.
- Nếu đạt được sự lui bệnh sớm: đáp ứng với NSAIDs và hoặc corticoid đơn thuần sau vài tuần, liều corticoid được giảm nhanh và duy trì với thuốc NSAIDs từ 6 tháng đến 1 năm kể từ lúc đạt được sự lui bệnh.
- Mức độ hoạt tính bệnh nặng/thể hệ thống phức tạp (sốt, triệu chứng toàn thân, viêm màng thanh dịch)
+ Bắt đầu điều trị với Prednisone liều cao (1 - 2 mg/kg/24h) uống. Nếu không đáp ứng thay bằng: Methylprednisolone 20-30 mg/kg/24h, truyền tĩnh mạch 3 – 5 ngày liên tục; sau đó thuốc được truyền từng đợt mỗi tuần (giúp kiểm soát mức độ hoạt động bệnh nặng và giúp giảm liều corticoid uống nhanh hơn).
+ Nếu bệnh tiến triển nặng liên tục: thuốc chống thấp khớp làm thay đổi tiến triển bệnh (DMARDs) được kết hợp sớm với glucocorticoid: Methotrexat uống liều 10-15 mg/m2, một lần trong tuần. Cyclosporin A có thể thay thế hoặc kết hợp với Methotrexat, liều: 2,5 – 5 mg/kg/24h chia 2 lần, uống. Trường hợp có biến chứng hoạt hoá đại thực bào, Cyclosporin được tiêm tĩnh mạch. Sự kết hợp này làm giảm mức độ hoạt động bệnh và giúp giảm liều corticoid.
+ Nếu thể hệ thống tồn tại không đáp ứng với phác đồ điều trị thông thường sau 3 tháng, nên xem xét chỉ định liệu pháp sinh học nhằm tác động lên các cytokines chính (TNF, IL1, IL6). Thể hệ thống được xếp vào nhóm bệnh phụ thuộc IL6. Một số thuốc sinh học có thể được chọn sử dụng cho thể hệ thống có hoạt tính bệnh nặng hoặc kháng trị.
• Kháng IL1: Anakinra liều 1-2mg/kg/24h, có hiệu quả ở thể hệ thống kháng trị giúp cải thiện các triệu chứng toàn thân và đạt được sự lui bệnh ở 50% trường hợp.
• Kháng TNF: có chỉ định ở thể hệ thống kháng trị, nhưng ít hiệu quả hơn so với thể đa khớp và ít khớp lan rộng: Etanercept 25-50 mg tiêm dưới da 2 lần trong tuần; hoặc Infliximab truyền tĩnh mạch 2-3 mg/kg mỗi 4-8 tuần; hoặc Adalimumab 40 mg tiêm dưới da mỗi 2 tuần.
• Kháng thụ thể IL6: Tocilizumab, liều 8 mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi 2-4 tuần, dùng đơn trị hoặc kết hợp với Methotrexat. Thuốc có hiệu quả tốt cải thiện nhanh các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của thể hệ thống kháng trị, đáp ứng kém với Corticoid đã kết hợp với trên 2 thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm, hoặc thuốc chống yếu tố hoại tử u (Etanercept).
Viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống

(MTX: Methotrexat; CSA: Cyclosporin A; AZT: Azathioprine)
- Các trị liệu khác:
+ Thalidomide: một số nghiên cứu cho thấy Thalidomide có hiệu quả trong điều trị viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống kháng trị, hoặc không đáp ứng với Etanercept. Liều 3 – 5 mg/kg/24h.
+ Liệu pháp miễn dịch: truyền tĩnh mạch Immunoglobulin, liều 1-2g/kg/24h mỗi 2-4 tuần trong thời gian tối thiểu 6 tháng. Liệu pháp này có thể làm giảm mức độ hoạt động bệnh trong một số trường hợp, nhưng tỷ lệ đạt được sự lui bệnh hoàn toàn không cao (5-10%).
Ghép tế bào mầm tự thân: được xem xét đối với viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống kháng trị, không đáp ứng với điều trị sinh học.

5. THEO DÕI VÀ QUẢN LÝ

Biểu hiện cấp tính của viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống có thể kéo dài nhiều tuần đến nhiều tháng. Bệnh nhi cần được theo dõi tái khám định kỳ mỗi tháng để đánh giá sự cải thiện chức năng vận động khớp và mức độ hoạt động bệnh thông qua các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng được kiểm tra định kỳ (tế bào máu ngoại vi, các xét nghiệm đánh giá tình trạng viêm, điện di protein huyết tương, chức năng gan thận, chức năng đông máu, tổng phân tích nước tiểu, Xquang xương khớp…). Theo dõi sự xuất hiện của các triệu chứng khác trong quá trình tiến triển của bệnh để phát hiện kịp thời các biến chứng nặng của thể hệ thống. Theo dõi tác dụng không mong muốn của thuốc để kịp thời ngừng thuốc, giảm liều, hoặc thay thế thuốc khác.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Adams A. and Lehman T. J. (2005), "Update on the pathogenesis and treatment of systemic onset juvenile rheumatoid arthritis", Curr Opin Rheumatol, 17(5), pp. 612-6.
2. Fabrio De Benedetti and Rayfel Schneider (2011), “Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis”, Textbook of Pediatric Rheumatology, 6th edition, Elsevier Saunders, Philadelphia, pp. 236-47.
3. Hashkes. P.J (2011), “Strengths and challenges of a new guide for treating JIA, Nat “. Rev.Rheumatol. 7, 377 - 378
4. Laxer Ronald M. (2007), “Challenges in the Diagnosis and Management of Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis”, Paper presented at the American College of Rheumatology (ACR) 71st Annual Meeting, Boston, Massachusetts.
5. Mirkinson Laura J. and Katona Ildy M. (2007), "Systemic onset juvenile idiopathic arthritis: update on pathogenesis and treatment", Expert Review of Clinical Immunology, 3, pp. 313-21.