Bài 75: Điều trị ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hóa bằng iod phóng xạ (131I)

1. ĐẠI CƯƠNG

Ung thư tuyến giáp (UTTG) là loại ung thư phổ biến nhất trong các ung thư của hệ thống tuyến nội tiết. Tỷ lệ mắc ung thư tuyến giáp có xu hướng ngày càng gia tăng.
Theo GLOBOCAN 2018, trên thế giới UTTG đứng thứ 11, chiếm 3,1% trong tổng số các loại ung thư, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi trên 100.000 dân là 3,1 ở nam và 10,2 ở nữ. Tại khu vực Đông Nam Á tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 2,2 ở nam và 6,2 ở nữ. Ở Việt Nam UTTG đứng thứ 9, chiếm khoảng 3,54% các loại ung thư, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi trên 100.000 dân là 1,6 ở nam và 7,8 ở nữ.
Ung thư tuyến giáp biệt hóa gồm thể nhú, thể nang, hỗn hợp nhú và nang chiếm 80%; 20% còn lại là ung thư tuyến giáp không biệt hóa bao gồm thể tủy, thể thoái biến, ung thư tổ chức liên kết, lymphoma.

2. CHẨN ĐOÁN

2.1. Chẩn đoán xác định

2.1.1. Lâm sàng

- Triệu chứng sớm:

+ Thường thầm lặng ít có dấu hiệu lâm sàng. Nhiều bệnh nhân tự phát hiện thấy có u tuyến giáp trạng, u thường có đặc điểm: cứng chắc, bờ rõ, bề mặt nhẵn hay gồ ghề, di động theo nhịp nuốt.
+ Nhiều trường hợp, phát hiện qua khám sức khỏe định kỳ, siêu âm tuyến giáp thấy có u tuyến giáp, có nốt vôi hóa trong u.
+ Có thể có hạch ở vùng cổ, hạch thường nhỏ, di động và thường cùng bên với khối u.

- Triệu chứng muộn, khi u lớn, bệnh nhân thường có các dấu hiệu:
+ Khối u to, rắn, cố định ở trước cổ.
+ Khàn tiếng, có thể khó thở.
+ Khó nuốt, nuốt vướng do u chèn ép.
+ Da vùng cổ có thể thâm nhiễm hoặc sùi loét, chảy máu.

2.1.2. Cận lâm sàng

- Chẩn đoán hình ảnh:

+ Chụp cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ vùng cổ: đánh giá tổn thương tại tuyến giáp và hạch di căn xâm lấn của u vào khí quản, thực quản.
+ Siêu âm tuyến giáp và hạch cổ: giúp phân biệt tổ chức u đặc hay dạng nang, phát hiện các nốt vôi hóa, hạch cổ 2 bên, nhiều trường hợp giúp định vị để xác định vị trí kim chọc hút làm xét nghiệm tế bào học và sinh thiết.
Kỹ thuật y học hạt nhân:
+ Xạ hình tuyến giáp với 131I: phần lớn khối u nguyên phát của ung thư tuyến giáp không bắt iod phóng xạ 131I và biểu hiện bằng hình ảnh “nhân lạnh”.
+ Xạ hình tuyến giáp với 99mTc-Pertechnetate: tuyến giáp phì đại; hình ảnh khối choán chỗ trong nhu mô.
+ Xạ hình xương với 99mTc-MDP: phát hiện di căn xương, hình ảnh ổ khuyết hoặc tăng tập trung hoạt tính phóng xạ.
+ Xạ hình khối u bằng máy SPECT, SPECT/CT với 99mTc-MIBI để chẩn đoán u nguyên phát, tổn thương di căn.
+ Xạ hình toàn thân với 131I: phát hiện di căn xa, di căn hạch thể hiện là hình ảnh tổ chức bắt 131I ngoài tuyến giáp.
+ Chụp PET/CT với 18F-FDG: được chỉ định cho các bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hoá sau khi phẫu thuật và điều trị 131I, tái khám định kỳ có nồng độ Tg, AntiTg cao và xạ hình toàn thân với 131I âm tính (không thấy ổ tập trung 131I trong cơ thể): tìm tổn thương di căn tái phát.
+ Định lượng miễn dịch phóng xạ hormon tuyến giáp: T3 (triodothyroxin), FT3, T4 (Thyroxine), FT4, TSH (Thyroid-stimulating hormon), thyroglobulin (Tg) và AntiTg bằng phương pháp RIA và IRMA.

- Các xét nghiệm đánh giá Bilan:

+ Xét nghiệm huyết học, sinh hóa máu, định lượng hormon tuyến giáp: T3, FT3, T4, FT4, TSH, thyroglobulin (Tg) và AntiTg, nước tiểu, Xquang tim phổi, điện tim, siêu âm ổ bụng.
+ Nội soi tai mũi họng (trong trường hợp có nghi ngờ tổn thương u xâm lấn vào thanh quản).
Xét nghiệm tế bào học: dùng kim nhỏ chọc hút trực tiếp vào khối u, vào hạch để xét nghiệm tế bào học tìm tế bào ác tính.
Xét nghiệm mô bệnh học: sinh thiết u, hạch thường thấy các hình ảnh tổn thương sau:
+ Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú (Papillary Thyroid Carcinoma - PTC) chiếm khoảng 60-80%, tiến triển chậm, tiên lượng tốt.
+ Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nang (Follicular Thyroid Carcinoma - FTC) ít gặp hơn, chiếm khoảng 10-20% các loại, tiên lượng loại này xấu hơn so với PTC.
+ Ung thư biểu mô tuyến giáp thể hỗn hợp nhú-nang, khoảng 20% (mix thyroid carcinoma) tiến triển chậm, tiên lượng gần như thể nhú.
+ Ung thư tế bào Hurthle: tế bào Hurthle bắt iod phóng xạ kém hơn, tần suất di căn nhiều hơn, tỷ lệ sống thêm thấp hơn.
Chẩn đoán xác định dựa xét nghiệm mô bệnh học.
- Xét nghiệm sinh học phân tử: Gen BRAF, RET, NIS, Giải trình tự nhiều gen.

2.2. Chẩn đoán giai đoạn

Phân loại giai đoạn TNM theo AJCC lần thứ 8 năm 2017

T     U nguyên phát
Tx     Không đánh giá được u nguyên phát
T0     Không có bằng chứng của u nguyên phát
T1     U có kích thước lớn nhất ≤ 2cm, còn giới hạn trong tuyến giáp. 
T1a     U có kích thước lớn nhất ≤ 1cm, còn giới hạn trong tuyến giáp.
T1b     U có kích thước lớn nhất >1cm và ≤ 2cm, còn giới hạn trong tuyến giáp
T2     U có kích thước lớn nhất >2cm và ≤ 4cm, còn giới hạn trong tuyến giáp
T3     U có kích thước lớn nhất >4cm, còn giới hạn trong tuyến giáp hoặc u kích thước bất kì mới xâm lấn đại thể vào cơ ức móng, cơ ức giáp, cơ giáp móng hoặc cơ vai móng.
T3a     U >4cm, còn giới hạn trong tuyến giáp
T3b     U kích thước bất kỳ xâm lấn đại thể vào cơ ức móng, cơ ức giáp, cơ giáp móng hoặc cơ vai móng.
T4     U kích thước bất kỳ đã xâm lấn qua các cơ ức móng, cơ ức giáp, cơ giáp móng hoặc cơ vai móng.
T4a     U kích thước bất kỳ xâm lấn đại thể ra tổ chức mô mềm dưới da, thanh quản, khí quản, thực quản hoặc dây thần kinh thanh quản quặt ngược.
T4b     U kích thước bất kỳ, xâm lấn vào cân trước cột sống hoặc bao động mạch cảnh, hoặc mạch máu trung thất.
Lưu ý: Tất cả giai đoạn u nguyên phát có thể chia thành s (khối u đơn độc) và m (u nhiều khối).

N     Hạch vùng
Nx     Không đánh giá được hạch vùng.
N0     Không có bằng chứng di căn hạch vùng. 
N1     Di căn hạch vùng
N1a     Di căn hạch lympho nhóm VI hoặc VII (hạch trước khí quản, cạnh khí quản, trước thanh quản/hạch Delphian, hoặc hạch trung thất trên) một bên hoặc hai bên.
N1b     Di căn hạch lympho nhóm I, II, III, IV hoặc V hoặc hạch sau hầu

M     Di căn xa
M0     Chưa di căn xa
M1     Có di căn xa.
Phân loại giai đoạn bệnh theo AJCC (American Joint Committe on Cancer)

Bảng 1. Phân loại giai đoạn ung thư tuyến giáp biệt hóa theo AJCC lần thứ 8 năm 2017

3. ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN GIÁP THỂ BIỆT HÓA BẰNG 131I

3.1. Nguyên tắc chung

Tế bào ung thư tuyến giáp thể biệt hóa có khả năng bắt giữ và tập trung 131I như tế bào tuyến giáp bình thường, bởi vậy với một liều 131I đủ cao có thể tiêu diệt được tế bào và tổ chức ung thư tại chỗ hoặc di căn.
Phải sử dụng phác đồ điều trị phối hợp: phẫu thuật + 131I + hormon liệu pháp. Sau khi phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp toàn phần, khoảng 2-4 tuần sau thì điều trị tiếp tục bằng 131I để huỷ nốt mô tuyến giáp còn lại, diệt các ổ ung thư nhỏ (microcarcinoma) và diệt các tế bào ung thư di căn sẽ hạn chế tái phát ung thư, sau đó dùng hormon tuyến giáp thay thế để bệnh nhân về bình giáp.

3.2. Quy trình điều trị

3.2.1. Chỉ định

Bệnh nhân được chẩn đoán xác định bệnh ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hóa bao gồm thể nhú, thể nang, thể hỗn hợp nhú và nang, ung thư tế bào Hurthle, đã được phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp toàn phần và vét hạch cổ (nếu có) hoặc bệnh nhân giai đoạn muộn không còn chỉ định phẫu thuật.

3.2.2. Các bước tiến hành

a. Chuẩn bị bệnh nhân

Không dùng các thuốc, chế phẩm và thực phẩm có iod, không chụp CT với thuốc cản quang chứa iod trong vòng 1 tháng.
Không dùng các hormon tuyến giáp (T3, T4). Nếu đang uống T4 thì ngừng 02 tuần, nếu đang uống T3 thì ngừng 01 tuần trước khi điều trị 131I.
Đảm bảo chắc chắn không có thai (lâm sàng, siêu âm, test HCG), không cho con bú. 
Khám lâm sàng: toàn thân, tuyến giáp, hạch vùng.
Làm các xét nghiệm cơ bản: công thức máu, chức năng gan, thận, hormon tuyến giáp, TSH, thyroglobulin (Tg), AntiTg.
Siêu âm: tuyến giáp, hạch cổ, ổ bụng, tim.
Xạ hình xương, chụp CT xác định di căn (nếu cần).
Xạ hình toàn thân sau phẫu thuật với 131I: liều 2-5mCi uống xa bữa ăn.
Sau 24 hoặc 48 giờ hoặc 72 giờ: đo độ tập trung 131I vùng tuyến giáp, xạ hình toàn thân và vùng cổ.
Đánh giá: tổ chức tuyến giáp còn lại, di căn vùng, di căn xa.
Có thể đánh giá tổ chức tuyến giáp còn lại sau mổ bằng xạ hình với 99mTc-pertechnetate, liều 2-5mCi, tiêm tĩnh mạch, ghi hình sau tiêm 15 phút.
Tiến hành điều trị bằng 131I khi bệnh nhân đang ở tình trạng nhược giáp, với TSH ≥ 30μUI/ml, thường sau mổ >2 tuần.

b. Xác định liều 131I

Liều hủy mô tuyến giáp: 30-50-100mCi.
Bệnh nhân đã có di căn hạch vùng: 100-150mCi.
Bệnh nhân đã có di căn xa: 200-250mCi; di căn phổi dùng liều 100-150mCi/1 lần điều trị.

c. Phổ biến, hướng dẫn bệnh nhân về đảm bảo an toàn phóng xạ

Phổ biến các quy định bảo đảm vệ sinh, an toàn phóng xạ cho từng bệnh nhân trước khi uống 131I.

d. Chăm sóc bệnh nhân trước điều trị

Tăng lipid máu: dùng các thuốc hạ mỡ máu fenofibrat 100-200mg/ngày/uống sau ăn tối hoặc rosuvastatin 10-20mg/ngày/uống sau ăn tối.
Nâng cao thể trạng chung, dùng các thuốc điều biến miễn dịch.

e. Bệnh nhân nhận liều điều trị

Liều 131I đã chỉ định dạng viên nang hoặc dung dịch.
Uống 131I xa bữa ăn (2-4giờ), uống nhiều nước, nhai kẹo cao su, đi tiểu nhiều lần.

f. Phòng chống các tác dụng phụ của 131I

Trước khi cho bệnh nhân nhận liều điều trị 131I khoảng 20-30 phút, cho bệnh nhân dùng các thuốc sau để chống tác dụng phụ khi uống 131I liều cao:
Ondansetron 8mg x 01 ống hoặc primperan 10mg x 01 ống tiêm tĩnh mạch.
Dimedrol 10mg x 01 ống tiêm tĩnh mạch.
Dexamethason 4mg hoặc methylprednisolone 40mg x 01 lọ tiêm tĩnh mạch.

g. Theo dõi và xử trí các biến chứng sớm nếu có

Nhức đầu, ù tai: dùng giảm đau, an thần: Paracetamol viên 0,5g uống lần 1 viên ngày 2-3 lần hoặc efferalgan codein viên 0,5g uống lần 1 viên ngày 2-3 lần.
Buồn nôn, nôn: chống nôn Ondansetron 8mg uống hoặc tiêm tĩnh mạch lần 1 ống hoặc Primperan viên 10mg uống lần 1-2 viên ngày 1-2 lần.
Viêm tuyến nước bọt, tuyến giáp, phần mềm vùng cổ do bức xạ: chườm lạnh, dùng các thuốc chống viêm, giảm đau: paracetamol viên 0,5g uống lần 1 viên ngày 2-3 lần hoặc efferalgan codein viên 0,5g uống lần 1 viên ngày 2-3 lần, nếu nặng dùng methylprednisolone 40mg x 02 lọ tiêm, truyền tĩnh mạch.
Viêm thực quản, dạ dày do bức xạ: dùng thuốc bọc niêm mạc gastropulgit uống 1 gói/lần ngày 2 lần ; giảm tiết acid: omeprazol hoặc pantoprazol viên 40mg uống mỗi lần 1 viên/ngày 1-2 lần; an thần: seduxen 5mg uống tối.
Viêm tổ chức phổi do bức xạ khi có tổn thương di căn phổi tập trung nhiều 131I: Efferalgan codein viên 0,5g uống lần 1 viên ngày 2-3 lần; Medrol 16mg uống ngày 1-2 viên; Methylprednisolon 40mg x 02 lọ tiêm, truyền tĩnh mạch.
Phù não: chống phù não mannitol 20% 250-500ml, truyền tĩnh mạch; methylprednisolone 40mg x 02 lọ tiêm tĩnh mạch.

h. Bổ sung hormon tuyến giáp

3-5 ngày sau uống liều điều trị 131I, bệnh nhân được uống T4, liều T4 2-4 µg/kg cân nặng/ngày. Sau 1 tháng uống T4, cần định lượng lại các hormon tuyến giáp, TSH để điều chỉnh liều T4 nhằm đảm bảo chắc chắn là bệnh nhân ở tình trạng bình giáp. Bệnh nhân phải được uống liên tục hormon tuyến giáp cho đến hết đời, duy trì liều T4 đủ ức chế TSH <0,1μUI/ml.

i. Đo suất liều 131I và xạ hình sau khi nhận liều điều trị

3-7 ngày sau uống liều điều trị 131I, khi hoạt độ phóng xạ trong máu đã thấp, tiến hành: 
Xạ hình vùng cổ và toàn thân.
Đánh giá:
Sự tập trung 131I tại tuyến giáp.
Tập trung 131I tại vùng cổ, ngoài tuyến giáp (hạch, di căn). 
Tập trung 131I tại nơi khác trong cơ thể (di căn xa).
Đo suất liều cách người bệnh 1 m.

k. Bệnh nhân xuất viện

Bệnh nhân xuất viện khi đã được bù T4; tình trạng chung ổn định; suất liều cách 01 mét ≤ 50μSv/giờ hoặc ≤ 5mR/giờ.
Tiếp tục dùng T4 liều 2-4μg/kg cân nặng/ngày, duy trì liều T4 đủ ức chế TSH <0,1μUI/ml, bệnh nhân ở trạng thái bình giáp.

3.3. Điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hóa kháng hoặc không đáp ứng với 131I

Bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hóa bao gồm thể nhú, thể nang, hỗn hợp nhú nang và thể tế bào Hurthle điều trị 131I không đáp ứng, bệnh tiến triển hoặc bệnh tái phát, di căn không còn đáp ứng với 131I có chỉ định dùng thuốc điều trị đích nhóm ức chế tyrosine kinase (Tyrosine Kinase Inhibitors: TKIs), cụ thể:
- Nhóm multitargeted kinase Inhibitor: lenvatinib٭, sorafenib, sunitinib, axitinib٭, everolimus, vandetanib, cabozatinib٭, pazopanib.
- Nhóm BRAF V600E mutation inhibitor: vemurafenib٭, dabrafenib٭, trametinib٭, selumetinib٭.
- Nhóm ALK inhibitor (Anaplastic lymphoma kinase inhibitor): có thể có hiệu quả cho các bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể nhú có đột biến gen ALK.
Lenvatinib٭ và sorafenib đã được FDA phê chuẩn điều trị, các thuốc điều trị đích khác đang tiếp tục được nghiên cứu.
+ Lenvatinib٭ liều 24mg/ngày. Trường hợp có tác dụng phụ hoặc thể trạng bệnh nhân yếu, có thể giảm liều xuống 20mg/ngày, lần giảm liều tiếp còn 14mg/ngày, nếu cần giảm tiếp xuống còn 10mg/ngày.
+ Sorafenib liều 800mg chia uống 2 lần trong ngày, trước khi ăn một giờ hoặc sau khi ăn hai giờ. Trường hợp cần giảm liều do tác dụng phụ hoặc thể trạng bệnh nhân cho dùng liều giảm dần xuống 600mg/ngày, có thể xuống tới 400mg/ngày.
Đánh giá đáp ứng điều trị sau mỗi 8 tuần. Nếu có đáp ứng, các thuốc trên được dùng cho tới khi bệnh tiến triển.

4. ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ VÀ THEO DÕI SAU ĐIỀU TRỊ 131I

4.1. Tái khám sau khi ra viện 01 tháng

Khám lâm sàng: toàn thân, tại chỗ.
Xét nghiệm: công thức máu, hormon tuyến giáp và TSH.
Điều chỉnh liều T4 để bệnh nhân ở trạng thái bình giáp, TSH ≤ 0,1μUI/ml.

4.2. Tái khám đánh giá kết quả điều trị sau 6 tháng

4.2.1. Cách 1

Bệnh nhân sau uống liều 131I điều trị, được dùng T4 liều 2-4μg/kg cân nặng/ngày liên tục 5 tháng sau đó ngừng T4 trong một tháng, đến tái khám.
Lâm sàng: khám toàn thân, tuyến giáp, hạch.
Xét nghiệm: hormon tuyến giáp, TSH, Tg, anti Tg; chức năng gan, thận, công thức máu (làm tủy đồ nếu cần); siêu âm tuyến giáp, hạch…
Xạ hình với 131I:
- Liều 131I: 2-5mCi, uống khi đói.
- Sau 48 giờ hoặc 72 giờ, xạ hình vùng cổ và toàn thân.

4.2.2. Cách 2

Sau điều trị 131I 6 tháng bệnh nhân không ngừng uống T4, dùng TSH ngoại sinh (Thyrogen) tiêm bắp ngày 1 và ngày 2 mỗi lần 0,9mg và ngày thứ 3 xạ hình toàn thân với 131I và định lượng Tg, AntiTg ngày thứ 5.

- Đánh giá:
+ Kết quả hủy mô tuyến giáp còn lại sau mổ: còn hay hết.
+ Diệt các tổn thương di căn vùng; diệt các di căn xa: còn hay hết.
+ Xuất hiện ổ tập trung 131I mới tại tuyến giáp, tại vùng cổ, tại nơi khác trong cơ thể?

- Đánh giá sau đợt điều trị 131I:
Hủy hoàn toàn tổ chức tuyến giáp còn lại sau mổ, không còn tổ chức bệnh lý (Disease free) khi Tg (-): nồng độ Tg trong máu <2ng/ml và AntiTg (-); Xạ hình toàn thân với 131I (-): không có các ổ tập trung 131I bất thường trong cơ thể, thì không cần điều trị 131I tiếp, mà tiếp tục cho uống T4 liều 2-4μg/kg cân nặng/ngày. Khám lại định kỳ 6 tháng một lần trong 2 năm đầu, sau đó một năm một lần trong nhiều năm tiếp sau.
+ Xạ hình toàn thân với 131I (+): có các ổ tập trung 131I bất thường trong cơ thể, Tg (+) hoặc Tg (-): xem xét chỉ định điều trị 131I tiếp tục.
+ Xạ hình toàn thân với 131I (-): không có ổ tập trung 131I bất thường trong cơ thể và Tg trong máu ≥10ng/ml và AntiTg

 (-): xem xét chỉ định điều trị 131I tiếp tục.
+ Xạ hình toàn thân với 131I (-) và nồng độ Tg trong khoảng từ 2ng/ml đến dưới 10ng/ml, AntiTg (-): cần theo dõi thêm, đánh giá các yếu tố nguy cơ, chỉ định điều trị 131I tiếp tục cần được xem xét một cách thận trọng.
Chú ý:
Bệnh nhân sau phẫu thuật cắt tuyến giáp toàn phần và điều trị 131I phải uống hormon tuyến giáp thay thế suốt đời.
Điều trị ung thư tuyến giáp bằng 131I chỉ được tiến hành ở các cơ sở Y học hạt nhân có phòng điều trị 131I đã được cấp phép về an toàn bức xạ, có bác sĩ, kỹ sư, điều dưỡng, kỹ thuật viên có chứng chỉ hành nghề Y học hạt nhân, có chứng chỉ an toàn bức xạ.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Mai Trọng Khoa (2014). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu. Nhà xuất bản Y học.
2. Mai Trọng Khoa (2015). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh bằng Y học hạt nhân. Nhà xuất bản Y học.
3. Mai Trọng Khoa (2012). Y học hạt nhân (sách dùng sau Đại học). Giáo trình Trường Đại học Y Hà Nội. Nhà xuất bản Y học.
4. Mai Trọng Khoa (2013). Điều trị bệnh Basedow và ung thư tuyến giáp thể biệt hóa bằng 131I. Nhà xuất bản Y học.
5. Mai Trọng Khoa, Phạm Cẩm Phương (2017). Điều trị ung thư tuyến giáp thể biệt hóa bằng 131I. Nhà xuất bản Y học.
6. Mai Trọng Khoa (2016). Kháng thể đơn dòng và phân tử nhỏ trong điều trị bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
7. Mai Trọng Khoa, Nguyễn Xuân Cử (2012). Một số tiến bộ về kỹ thuật xạ trị ung thư và ứng dụng trong lâm sàng. Nhà xuất bản Y học.
8. Mai Trọng Khoa (2013). Ứng dụng kỹ thuật PET/CT trong ung thư. Nhà xuất bản Y học.
9. Brose MS, Nutting CL, Jarzab B et al (2014). Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, doubleblind, phase 3 trial. Lancet. 2014 jul 26;384(9940):319-28
10. Christian Schiepers (2006). Diagnostic Nuclear Medicine. Springer - Verlag - Verlag Berlin Heidelberg.
11. National Comprehensive Cancer Network (2019). Thyroid carcinoma, version 1.2019. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology.
12. Revised American Thyroid Association Management Guidelines for patients with Thyroid nodules and differentiated thyroid cancer 2015.
13. Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ et al (2015). Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. N Engl J Med;372(7): 621-30.
14. Vincent T DeVita, Theodore S. Lawrence, Steven A. Rosenberg (2014). Cancer Principles and Practice of Oncology, 10th edition. Lippincott Ravell publishers. Philadelphia, United States.
15. Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al (2018). Efficacy of larotrectinib in TRK fusion positive cancers in adult and children. N Engl J Med;378(8):731-739.