Viêm thận Lupus

1. ĐẠI CƯƠNG

Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) là bệnh tự miễn phức tạp, gây tổn thương nhiều cơ quan, bệnh cảnh nặng nề, có tỉ lệ tử vong và tỉ lệ bệnh đồng mắc cao do biến chứng trực tiếp của bệnh và do tác dụng phụ của thuốc điều trị. SLE gặp nhiều ở độ tuổi 15 - 45, tỉ lệ nữ/nam là 8 - 13/1; gặp nhiều ở người Mỹ da đen, người châu Á, người gốc Tây Ban Nha và Bồ Đào Nha. Viêm thận lupus xảy ra ở 25 - 50% các trường hợp lúc mới khởi phát lupus; nhưng phát sinh trong quá trình diễn tiến ở trên 60% các trường hợp. Viêm thận lupus thường dẫn đến suy thận mạn giai đoạn cuối và làm giảm đáng kể tỉ lệ sống.

2. NGUYÊN NHÂN

- Di truyền: SLE hay tập trung ở một số gia đình, ở trẻ sinh đôi cùng trứng, ở một số chủng tộc, một số kiểu gen như HLA B8, DR2, DR3, DR15, DQW1…
- Hormone: Tần suất bệnh ưu thế ở phụ nữ trong lứa tuổi sinh đẻ, phụ nữ mãn kinh có dùng hormone thay thế. Một số nghiên cứu cho thấy bệnh cải thiện khi cắt buồng trứng hoặc điều trị androgen.
- Môi trường: Thể hiện qua sự thay đổi hệ thống miễn dịch gây ra bởi tình trạng nhiễm trùng hoặc nhiễm virus, đặc biệt là Epstein Barr virus, sự tiếp xúc quá mức với ánh sáng mặt trời, tia cực tím và một số thuốc như procainamide, hydralazine, quinidine, thuốc sinh học anti-TNF, hút thuốc, uống rượu, tiếp xúc nghề nghiệp với tinh thể silic (hít bụi bột xà phòng, hoặc bụi đất trong nông trại).
- Quyết định kháng nguyên: Khả năng DNA tiếp cận các yếu tố chuyển mã và biểu hiện gen do sự methyl hoá DNA và điều chỉnh histone điều hòa thông qua quá trình methyl hoá và acetyl hoá, làm tăng biểu hiện gen và/hoặc tăng sản xuất interferon.

3. CHẨN ĐOÁN

3.1. Lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng giống nhau ở hai giới, người lớn và trẻ em. Các hệ thống cơ quan thường bị ảnh hưởng bao gồm thận, cơ xương khớp, thanh mạc (màng phổi, màng tim), hệ thần kinh, hệ tạo máu và da niêm mạc. Ngoài ra, còn có thể gặp các tổn thương tim, gan, phổi, và tiêu hoá. Bệnh nhân có thể có 1 số triệu chứng không đặc hiệu như mệt, sốt, chán ăn, sụt cân.
Biểu hiện tổn thương thận gồm protein niệu, hoặc cặn lắng nước tiểu bất thường như đái máu vi thể, hồng cầu niệu biến dạng, trụ hồng cầu. Nặng hơn có thể là biểu hiện hội chứng viêm thận kết hợp viêm cầu thận tăng sinh, THA, giảm MLCT. Ít gặp tổn thương ống thận, toan hoá ống thận, viêm ống thận mô kẽ đơn thuần, thuyên tắc vi mạch huyết khối kèm hoặc không kèm hội chứng kháng phospholipid. Tổn thương thận thường xuất hiện đồng thời hoặc sau khởi phát lupus một thời gian ngắn, diễn tiến kéo dài qua những đợt bùng phát xen kẽ những đợt lui bệnh. Biểu hiện lâm sàng thường tương quan chặt chẽ với mức độ tổn thương cầu thận, nhưng một số BN có mức độ tổn thương mạch máu và ống thận mô kẽ không tương xứng, chiếm ưu thế trong diễn tiến lâm sàng.

3.2. Cận lâm sàng:

- Các XN cần làm để chẩn đoán gồm:
+ Kháng thể kháng nhân (ANA): độ nhạy cao nhưng độ đặc hiệu thấp
+ Kháng thể kháng ds-DNA: đặc hiệu cho Lupus, đặc biệt cho những BN có tổn thương thận hoặc đa cơ quan, nhưng độ nhạy thấp hơn kháng thể kháng nhân 
+ Bổ thể: giảm bổ thể toàn phần, C3, C4 khi có đợt cấp
+ Các kháng thể khác: anti-Sm, anti-nRNP, anti-Ro/SSA, anti-La/SSB, anti-C1q
+ Các XN cần làm để đánh giá tình trạng tăng đông máu ở BN Lupus gồm
+ Kháng thể anti-cardiolipin, anti-phospholipid, anti-beta2-glycoprotein 1
- Chẩn đoán mô bệnh học: đặc biệt giá trị trong phân loại, đánh giá độ hoạt động hay mạn tính, theo dõi đáp ứng điều trị, tiên lượng và giúp khẳng định chẩn đoán.

3.3. Chẩn đoán xác định

a) Các tiêu chuẩn thường dùng để chẩn đoán xác định Lupus ban đỏ hệ thống:

- Tiêu chuẩn của Hiệp hội Thấp học Hoa Kỳ (ACR): xây dựng năm 1982, cải biên năm 1997 gồm 11 tiêu chí. Đáp ứng 4/11 tiêu chí giúp chẩn đoán xác định với độ nhạy 82,2% và độ đặc hiệu 93%.
- Tiêu chuẩn SLICC: xây dựng năm 2012, gồm 17 tiêu chí, giúp chẩn đoán xác định với độ nhạy 96,7% và độ đặc hiệu 84%.
- Tiêu chuẩn EULAR/ACR: xây dựng năm 2019, phối hợp các tiêu chí lâm sàng và xét nghiệm để chấm theo thang điểm từ 2 đến 10, trong đó tiêu chí bắt buộc phải có là ANA dương tính 1 lần. Chẩn đoán xác định khi có từ 10 điểm trở lên với độ nhạy 96,1% và độ đặc hiệu 93,4%.
3.3.2 Chẩn đoán viêm thận lupus:
Bệnh nhân đã được chẩn đoán SLE được chẩn đoán viêm thận lupus khi đồng thời có thêm:
- Protein niệu > 0,5 g/24 giờ, hoặc > 3+ trên que nhúng, HOẶC
- Có trụ tế bào (trụ hồng cầu, trụ hemoglobin, trụ hạt, hoặc trụ hỗn hợp).
Có thể thay protein niệu 24 giờ bằng tỉ số protein niệu/creatinin niệu trong mẫu nước tiểu đầu tiên buổi sáng (> 0,5g/g). Tiêu chí “cặn lắng nước tiểu bất thường” khi có > 5 hồng cầu/vi trường phóng đại cao, > 5 bạch cầu /vi trường phóng đại cao mà không có nhiễm trùng, trụ hồng cầu, trụ bạch cầu) có thể thay thế cho trụ tế bào.

3.4. Phân loại

Bảng 46. Phân loại viêm thận lupus theo ISN/RPS 2004 

Để làm rõ các khái niệm, tăng tính đồng nhất và tăng mối tương quan giữa phân loại hình thái học với kết cục lâm sàng cho viêm thận lupus, năm 2016 nhóm chuyên gia về viêm thận lupus đã đồng thuận điều chỉnh lại 1 số định nghĩa và thuật ngữ mô tả như sau:
- Thay "tăng sinh” bằng “tăng số tế bào” (ở khoang gian mạch cho nhóm II; ở nội mao mạch cho nhóm III và IV) và quy định ngưỡng số lượng tế bào
- Lượng giá tổn thương hình liềm để phân loại hình thái học thành "liềm tế bào”, “liềm xơ” hay “liềm xơ-tế bào”
- Bỏ việc chia thành phân nhóm “từng phần” (S) hay “toàn bộ” (G) cho nhóm IV 
- Thay các mô tả “hoạt động”, “mạn tính”, “hoạt động/mạn tính” bằng hệ thống cho điểm đánh giá mức độ hoạt động hay mạn tính của NIH.

3.5. Chẩn đoán phân biệt

- Các bệnh hệ thống: bệnh cơ sợi, hội chứng Sjogren, thuyên tắc vi mạch huyết khối, hội chứng kháng phospholipid nguyên phát, viêm da cơ, xơ cứng bì hệ thống, bệnh mô liên kết hỗn hợp
- Các bệnh lý có viêm cầu thận kèm theo: bệnh thận IgA, viêm mạch Henoch- Schonlein, viêm cầu thận kết hợp kháng thể kháng bạch cầu đa nhân trung tính (ANCA), viêm nội tâm mạc nhiễm trùng, viêm cầu thận kết hợp cryoglobulin trong máu.

4. ĐIỀU TRỊ

- Mục tiêu điều trị là làm chậm tiến triển bệnh, đạt được thuyên giảm hoàn toàn, tránh tái phát, giảm tổn thương thận lâu dài, hạn chế tác dụng phụ của thuốc, cải thiện chất lượng cuộc sống.
- Cần điều trị cho tất cả BN mắc SLE và viêm thận lupus với hydroxychloroquine (HCQ) hoặc một thuốc chống sốt rét tương đương trừ phi có chống chỉ định (1C). Liều HCQ giai đoạn tấn công 6,5 mg/kg/ngày hoặc 400 mg/ngày, giai đoạn duy trì 4-5 mg/kg/ngày. Giảm liều 25% cho BN có eGFR < 30 ml/phút. Cần khám mắt trước khi khởi trị HCQ và khám định kỳ hàng năm trong thời gian điều trị.
- Các biện pháp điều trị hỗ trợ cho BN viêm thận Lupus: xem bảng 48 

Bảng 47. Các biện pháp làm giảm nhẹ phòng ngừa biến chứng của viêm thận lupus 

4.3. Điều trị cụ thể

a) Viêm thận lupus nhóm I hoặc nhóm II

b) Viêm thận lupus nhóm III hoặc nhóm IV

Giai đoạn tấn công

- Khuyến cáo điều trị ban đầu bằng glucocorticoids phối hợp với: 1) mycophenolate acid analogs (MPAA) HOẶC 2) cyclophosphamide truyền tĩnh mạch liều thấp HOẶC 3) kháng thể đơn dòng ức chế yếu tố hoạt hóa tế bào B phối hợp với MPAA hoặc cyclophosphamide truyền tĩnh mạch liều thấp HOẶC 4) MPAA và một thuốc ức chế calcineurin (CNI) khi chức năng thận không giảm nặng (MLCT ước tính ≤ 45 mL/phút/1,73m2) cho các BN viêm thận lupus hoạt động nhóm III hoặc IV, kèm hoặc không kèm tổn thương màng (1B)
- Nếu triệu chứng thận và ngoài thận cải thiện sau liều methylprednisolon bolus, có thể giảm nhanh liều glucocorticoid (xem bảng 49).
- Khuyến cáo điều trị ban đầu bằng Cyclophosphamide truyền tĩnh mạch cho BN viêm thận lupus nhóm III/IV kém tuân thủ phác đồ điều trị thuốc uống (xem bảng 50).

- Ưu tiên điều trị tấn công bằng MPAA cho BN có nguy cơ vô sinh cao, BN đã sử dụng cyclophosphamide trước đây và BN gốc Á, Tây Ban Nha, Bồ Đào Nha hoặc gốc Phi.
- Điều trị tấn công bằng phác đồ 3 thuốc gồm CNI (tacrolimus hoặc cyclosporin), MPAA liều thấp và glucocorticoids cho các BN không dung nạp MPAA liều chuẩn, không thích hợp hoặc không muốn sử dụng cyclophosphamide. BN có MLCT > 45 ml/phút/1,73 m2, có thể phối hợp thuốc ức chế calcineurin thế hệ mới với MPAA và glucocorticoids.
- Các thuốc sinh học nhắm đích tế bào lympho B: có thể lựa chọn
+ Kháng thể đơn dòng ức chế yếu tố hoạt hóa tế bào B phối hợp phác đồ chuẩn cho viêm thận lupus hoạt động
+ Rituximab sử dụng cho BN có bệnh hoạt dộng kéo dài hoặc nhiều đợt bùng phát
- Nếu BN không dung nạp các thuốc cơ bản, hoặc không sẵn có các thuốc cơ bản, hoặc kinh phí hạn chế có thể xem xét sử dụng một số loại thuốc khác như azathioprin, hoặc leflunomide phối hợp glucocorticoids để điều trị tấn công cho BN viêm thận lupus tăng sinh. Tuy nhiên hiệu quả của các phác đồ này không cao, có thể tăng tỷ lệ bùng phát và/hoặc tăng độc tính của thuốc.

Bảng 48. Các phác đồ liều glucocorticoids cho BN viêm thận Lupus 

Bảng 49. Các phác đồ liều Cyclophosphamide phối hợp glucocorticoids để điều trị tấn công viêm thận lupus hoạt động nhóm III/IV

Giai đoạn duy trì

- Khuyến cáo điều trị duy trì bằng MPAA sau điều trị tấn công (1B). Liều MMF 750-1000mg uống 2 lần/ngày; liều MPA 540-720mg uống 2 lần/ngày
- Có thể sử dụng Azathioprine thay thế MPAA cho những BN không dung nạp, hoặc không thể tiếp cận MPAA, hoặc mong muốn có thai.
- Nên giảm dần liều Glucocorticoids đến liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian điều trị duy trì, có thể tăng liều nếu có đợt bùng phát do tổn thương ngoài thận. Xem xét ngừng glucocorticoids khi BN duy trì tình trạng đáp ứng hoàn toàn trên 12 tháng.
- Xem xét sử dụng CNI (tacrolimus 3mg/ngày hoặc liều đủ để đạt nồng độ đáy 4-6ng/ml) kết hợp glucocorticoids liều thấp nếu không thể sử dụng MPAA và azathioprine. Giảm liều CNI nếu creatinine huyết thanh tăng nhưng không đạt ổn định hoặc tăng trên 30% giá trị nền. Liều lý tưởng nhất của CNI có thể điều chỉnh tuỳ từng bệnh nhân để đạt được hiệu quả mong muốn (protein niệu cân bằng với nồng độ creatinine huyết thanh). Ngừng CNI nếu creatinine huyết thanh không giảm sau khi đã giảm liều.
- Tổng thời gian điều trị tấn công và duy trì cho BN viêm thận lupus tăng sinh không nên ngắn hơn 36 tháng.

c) Viêm thận lupus nhóm V

4.4. Đánh giá đáp ứng điều trị

Bảng 50. Phân loại đáp ứng điều trị trong viêm thận Lupus 

5. ĐIỀU TRỊ VIÊM THẬN LUPUS TÁI PHÁT

Nếu viêm thận lupus tái phát sau khi đạt đáp ứng hoàn toàn hoặc không hoàn toàn, nên điều trị bằng phác đồ đã cho đáp ứng ban đầu hoặc phác đồ thay thế trong khuyến cáo lựa chọn đầu tay.

6. VIÊM THẬN LUPUS Ở CÁC TÌNH HUỐNG LÂM SÀNG ĐẶC BIỆT

6.1 VIÊM THẬN LUPUS VÀ THUYÊN TẮC VI MẠCH HUYẾT KHỐI

Chú thích: Chỉ số PLASMIC bao gồm số lượng tiểu cầu, các thông số tan máu, không có bệnh lý ác tính đang hoạt động, không có ghép tế bào gốc hoặc ghép tạng đặc, MCV, INR, Creatinine.

6.2 THAI KỲ Ở BỆNH NHÂN VIÊM THẬN LUPUS

- Nên tư vấn cho BN viêm thận lupus hoạt động các biện pháp tránh thai hiệu quả khi bệnh đang hoạt động, hoặc đang sử dụng các thuốc điều trị có tiềm năng gây dị dạng thai, và ít nhất trong vòng 6 tháng sau khi độ hoạt động của lupus đã giảm.
- Nên tiếp tục sử dụng HCQ trong suốt thời gian mang thai và bắt đầu aspirin liều thấp trước tuần 16 của thai kỳ để giảm nguy cơ xảy ra biến chứng trong thai kỳ.
- Được phép sử dụng glucocorticoids, HCQ, azathioprine và CNI trong thai kỳ.

6.3 ĐIỀU TRỊ VIÊM THẬN LUPUS KÈM SUY THẬN

Khi bị suy thận giai đoạn cuối, BN viêm thận lupus có thể được điều trị thay thế thận suy bằng lọc máu (TNT chu kỳ, lọc màng bụng) và ghép thận; ghép thận được ưu tiên chọn lựa hơn lọc máu.