Chương 3: Thuốc chống nấm

Lưu ý: Thuốc có đánh dấu *: Chỉ được kê đơn khi được cấp giấy phép lưu hành sản phẩm tại Việt Nam

3.1. Đặc tính dược lý của thuốc kháng nấm

Theo cấu trúc hóa học và cơ chế tác dụng, các nhóm thuốc kháng nấm chính trong điều trị hiện nay gồm có nhóm azol, polyen, echinocandin và ức chế tổng hợp thymidylat. Nhóm azol được phân chia thành hai nhóm theo cấu trúc hóa học là dẫn chất imidazol (ketoconazol, miconazol) và dẫn chất triazol (fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol và isavuconazol*). Nhóm echinocandin hiện có các thuốc caspofungin, anidulafungin* và micafungin. Flucytosin là đại diện của nhóm ức chế tổng hợp thymidylat trong khi đó amphotericin B là dẫn chất điển hình của nhóm polyen.

3.1.1. Dược động học

Amphotericin B và echinocandin hấp thu kém qua đường tiêu hóa nên phải dùng đường truyền tĩnh mạch. Các thuốc triazol hấp thu được qua đường tiêu hóa nên có thể dùng đường uống tuy nhiên khả năng hấp thu giữa các thuốc là rất khác nhau. Fluconazol và voriconazol có sinh khả dụng cao trên 90% nên hầu như không có lo ngại về hấp thu. Itraconazol và posaconazol (dạng hỗn dịch) cần thời gian để hòa tan trong dạ dày do đó nên dùng kèm bữa ăn. Cần đặc biệt lưu ý posaconazol vì khả năng hấp thu rất bấp bênh nhất là ở những bệnh nhân có tổn thương đường tiêu hóa do hóa trị liệu ung thư, ghép tạng hoặc bệnh nhân dùng thuốc ức chế tiết acid dịch vị. Để tăng hấp thu, nên dùng posaconazol với bữa ăn giàu chất béo và chia nhỏ liều dùng trong ngày (3 đến 4 lần/ngày). Do khả năng hấp thu kém và sinh khả dụng bấp bênh nên posaconazol là thuốc được khuyến cáo giám sát nồng độ trong máu để đảm bảo hiệu quả điều trị hoặc dự phòng nấm.

Trong chuyển hóa và thải trừ cần lưu ý các thuốc nhóm triazol. Fluconazol chuyển hóa ít ở gan và thải trừ chủ yếu qua thận do đó cần lưu ý chức năng thận của bệnh nhân để chỉnh liều. Posaconazol chuyển hóa ít qua gan và thải trừ qua phân. Itraconazol chuyển hóa chủ yếu thông qua CYP3A4 còn voriconazol chuyển hóa mạnh qua hệ CYP2C19 nên có nguy cơ tương tác với rất nhiều thuốc ức chế và cảm ứng enzym này. Ví dụ khi dùng đồng thời rifampicin là chất cảm ứng mạnh hệ CYP, nồng độ các azol có thể rất thấp làm tăng nguy cơ thất bại điều trị. Do hệ enzym CYP2C19 có tính chất đa hình di truyền cao nên nồng độ voriconazol có thể rất khác nhau giữa các bệnh nhân. Do đặc tính chuyển hóa mạnh qua gan, việc thực hiện giám sát nồng độ thuốc trong máu được khuyến cáo với voriconazol và itraconazol để đảm bảo hiệu quả điều trị cũng như hạn chế nguy cơ gặp độc tính. Hầu hết các thuốc kháng nấm azol phổ rộng và echinocandin không hoặc ít thải trừ ở dạng còn hoạt tính qua thận nên không có vai trò trong điều trị Candida đường tiết niệu.

3.1.2. Dược lực học

Cơ chế tác dụng của các nhóm thuốc kháng nấm là khác nhau do đó phổ tác dụng cũng khác nhau trên các chủng nấm. Trong nhóm triazol, fluconazol là đại diện đầu tiên với phổ tác dụng hẹp chủ yếu trên một số chủng Candida và Cryptococcus và không có tác dụng trên các chủng nấm sợi. Trong khi đó, itraconazol, voriconazol và posaconazol là các triazol phổ rộng với khả năng tác dụng trên hầu hết các chủng nấm men, nấm sợi và lưỡng tính. Các thuốc nhóm echinocandin có tác dụng tốt trên hầu hết các chủng Candida và Aspergillus. Tóm tắt về biểu diễn phổ tác dụng của các thuốc kháng nấm được trình bày trong hình 1.

AMB: amphotericin B; FLU: fluconazol; ITRA: itraconazol; VORI: voriconazol; POSA: posaconazol; ANID: anidulafungin; CAS: caspofungin; MICA: micafungin; 5-FC: flucytosin.

3.1.3. Các thông số dược động học/dược lực học (PK/PD) của thuốc kháng nấm và giám sát nồng độ thuốc trong máu

Tương tự các thuốc kháng sinh, dựa trên đặc điểm dược động học và dược lực học, các thuốc kháng nấm được chia thành ba nhóm phụ thuộc thời gian (thông số PK/PD đặc trưng là T>MIC), phụ thuộc nồng độ (thông số PK/PD đặc trưng là Cpeak/MIC) và phụ thuộc vào tổng lượng thuốc vào cơ thể (thông số PK/PD đặc trưng là AUC/MIC). Do thời gian hậu kháng nấm của flucytosin ngắn nên cần duy trì nồng độ trên MIC để đạt hiệu quả và do đó thuốc có đặc tính phụ thuộc thời gian. Đích PK/PD của flucytosin được gợi ý là T>MIC đạt trên 25%. Với echinocandin và polyen, do thời gian hậu kháng nấm dài nên thông số đặc trưng là Cpeak/MIC với đích là 10 để đạt hiệu lực tối đa. Nhóm triazol cũng thể hiện tác dụng hậu kháng nấm kéo dài nhưng các nghiên cứu PK/PD không cho thấy vai trò rõ rệt về nồng độ thuốc đối với hiệu lực tác dụng. Thông số PK/PD đặc trưng của nhóm triazol là AUC/MIC với đích dự kiến là 25.
Cho đến nay, có ba thuốc kháng nấm được khuyến cáo cần giám sát nồng độ thuốc trong máu là posaconazol, voriconazol và itraconazol do biến thiên nồng độ thuốc lớn nếu dùng theo chế độ liều chuẩn theo hướng dẫn. Posaconazol cần được giám sát nồng độ để đảm bảo hiệu quả với đích nồng độ đáy ở trạng thái cân bằng là 0,7mg/L với chỉ định dự phòng và 1mg/L với chỉ định điều trị. Do cần đảm bảo cả hiệu quả cũng như hạn chế độc tính, đích nồng độ đáy của voriconazol cần nằm trong khoảng 1mg/L đến khoảng 4mg/L hoặc 6mg/L và của itraconazol cần nằm trong khoảng 0,5mg/L đến khoảng 5 mg/L (định lượng bằng máy miễn dịch).

3.2. Dược lý lâm sàng các thuốc kháng nấm

3.2.1. Nhóm polyen

Amphotericin B
Chỉ định:
- Điều trị nhiễm nấm Candida hoặc Aspergilus xâm lấn nặng, đe dọa tính mạng.
Chỉ định khác (được khuyến cáo trong Hướng dẫn điều trị):
- Điều trị kinh nghiệm khi nghi ngờ nhiễm nấm Candida hoặc Aspergilus xâm lấn.
- Dự phòng nhiễm nấm xâm lấn ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính kéo dài (bệnh nhân có bệnh máu ác tính điều trị hóa trị liệu hoặc bệnh nhân ghép tế bào gốc).

Chống chỉ định:
- Mẫn cảm với amphotericin B.
Cơ chế tác dụng: Amphotericin B có tác dụng kìm nấm hoặc diệt nấm tùy thuộc vào nồng độ, số lượng và độ nhạy cảm của vi nấm. Amphotericin B gắn vào ergosterol ở màng tế bào nấm, làm rò rỉ các thành phần tế bào nấm và gây chết tế bào nấm. Amphotericin B có ái lực với ergosterol ở tế bào nấm cao hơn so với ở tế bào người nhưng amphotericin B cũng gây độc tính trên tế bào người theo cơ chế tương tự.

Sử dụng ở phụ nữ có thai, cho con bú
- Phụ nữ có thai: chỉ sử dụng khi lợi ích vượt trội nguy cơ.
- Phụ nữ cho con bú: chỉ sử dụng khi lợi ích vượt trội nguy cơ.

Lưu ý phân biệt giữa các dạng bào chế của amphotericin B:
Trên thế giới, hiện nay có 4 dạng bào chế khác nhau của amphotericin B, bao gồm:
Amphotericin B deoxycholat: amphotericin B dạng quy ước, được bào chế dưới dạng bột đông khô pha truyền, tạo dung dịch keo trong nước. Trong cơ thể, amphotericin B tạo phức hợp với deoxycholat muối mật.
Amphotericin B deoxycholat hệ phân tán keo (Amphotericin B colloidal dispersion - ABCD): dạng amphotericin B deoxycholat được ổn định bằng cholesteryl sulfat tạo phức hợp keo dạng đĩa.
Amphotericin B liposom (Liposomal amphotericin B - L-AMB): dạng amphotericin B được tích hợp trong liposome một lớp màng kép kích thước nhỏ.
Amphotericin B phức hợp lipid (Amphotericin B lipid complex - ABLC) : dạng amphotericin B được gắn 2 lớp phospholipid hình dải.

Lưu ý, không tự động chuyển đổi giữa các dạng amphotericin B do các dạng thuốc này không tương đương nhau về dược động học, liều dùng và tác dụng không mong muốn. Sự khác biệt về dược động học giữa các dạng bào chế của amphotericin B được trình bày trong Bảng 3.2. So với amphotericin B dạng quy ước, các dạng bào chế lipid của amphotericin B đều có nguy cơ xuất hiện độc tính thấp hơn, đặc biệt là độc tính trên thận. Amphotericin B dạng phức hợp lipid được ghi nhận có độc tính cao hơn so với amphotericin B liposom. Cần cân nhắc lợi ích - nguy cơ và chi phí điều trị để lựa chọn chế phẩm amphotericin B phù hợp. Không có sự khác biệt về hiệu quả lâm sàng giữa các dạng bào chế của amphotericin B nhưng việc sử dụng dạng bào chế lipid là giải pháp an toàn hơn cho bệnh nhân để giảm thiểu độc tính, đặc biệt trong một số tình trạng lâm sàng được liệt kê trong bảng sau:

Bảng 3.1. Một số tình trạng lâm sàng cần cân nhắc ưu tiên sử dụng amphotericin B dạng phức hợp lipid (Wade RL, 2013)

Bảng 3.2: Sự khác biệt về dược động học giữa các dạng bào chế của amphotericin B (Hamill RJ, 2013)

Tác dụng không mong muốn:
Độc tính trên thận
- Độc tính trên thận là độc tính phổ biến và nghiêm trọng nhất của amphotericin B deoxycholat, có thể dẫn đến phải giảm liều, dừng thuốc và làm tăng tỷ lệ tử vong. Độc tính trên thận thể hiện qua các xét nghiệm bất thường liên quan đến chức năng thận như tăng ure huyết, toan ống thận và tỷ trọng nước tiểu thấp, nhiễm canxi thận, suy thận cấp, đái tháo nhạt do thận, thiểu niệu, vô niệu. Chức năng thận có thể hồi phục sau khi dừng thuốc, tuy nhiên có một vài trường hợp bị suy giảm chức năng thận vĩnh viễn đặc biệt là những bệnh nhân dùng liều cao hoặc liều tích lũy lớn (trên 5 g).
- Các yếu tố nguy cơ có thể dẫn đến tăng độc tính trên thận của amphotericin B deoxycholat bao gồm việc sử dụng đồng thời với các thuốc có độc tính trên thận, thuốc lợi tiểu, có bất thường chức năng thận ban đầu, dùng thuốc kéo dài với liều tích lũy cao,…
- Nếu creatinin huyết thanh > 260 µmol/L, nên dừng thuốc hoặc giảm liều cho tới khi chức năng thận cải thiện. Theo dõi các xét nghiệm liên quan đến công thức máu và điện giải đồ huyết thanh (đặc biệt là kali và magie). Nếu kết quả xét nghiệm bất thường, cân nhắc hiệu chỉnh liều (giảm 50% tổng liều hàng ngày hoặc đưa liều cách ngày) hoặc dừng thuốc.
- Các dạng bào chế lipid của amphotericin B được chứng minh có độc tính trên thận thấp hơn nhiều so với amphotericin B deoxycholat. Tuy nhiên, suy thận vẫn có thể xảy ra. Vì vậy, cần kiểm tra chức năng thận khi bắt đầu điều trị ở bệnh nhân có tiền sử bệnh thận hoặc suy thận và theo dõi ít nhất 1 lần/tuần trong quá trình dùng thuốc. Nồng độ kali và magie máu nên được theo dõi thường xuyên.

Phản ứng dị ứng liên quan đến tiêm truyền
- Các phản ứng dị ứng liên quan đến tiêm truyền cũng xảy ra phổ biến khi sử dụng amphotericin B deoxycholat và dẫn đến phải giảm liều hoặc dừng thuốc. Các biểu hiện thường xuất hiện vào ngày đầu dùng thuốc bao gồm sốt, rét run, đau đầu, đau khớp, nôn, buồn nôn và tụt huyết áp. Các phản ứng thường xảy ra ở ngày đầu tiên dùng thuốc.
- Để dự phòng các phản ứng dị ứng liên quan đến tiêm truyền xảy ra hoặc làm giảm nhẹ các phản ứng dị ứng nặng bằng cách giảm tốc độ truyền (thời gian truyền từ 2-6 giờ) và sử dụng một số thuốc trước khi truyền Amphotericin B deoxycholate như aspirin, thuốc hạ sốt, kháng histamin, chống nôn.
+ Sử dụng 25-50 mg pethidin đường tĩnh giúp làm giảm thời gian hoặc mức độ rét run và sốt.
+ Sử dụng corticosteroid liều thấp trước hoặc trong thời gian truyền như 25 mg hydrocortisone (tương đương khoảng 4mg methylprednisolone) làm giảm phản ứng sốt (liều và thời gian dùng corticoid nên đưa ở mức tối thiểu).
+ Có thể dùng Heparin liều thấp (1000 UI), thay đổi vị trí truyền thuốc, dùng thuốc cách ngày nhằm hạn chế viêm tĩnh mạch và huyết khối.
- Phản ứng liên quan đến tiêm truyền không hoàn toàn giảm đi khi sử dụng các dạng bào chế lipid của amphotericin B. Amphotericin B hệ phân tán keo gây ra nhiều phản ứng liên quan đến tiêm truyền nhiều hơn so với amphotericin B deoxycholat. Còn dạng liposom lại ít liên quan đến phản ứng này hơn so với dạng phức hợp lipid. Nhìn chung, phản ứng liên quan đến tiêm truyền thường giảm rõ rệt ở những lần truyền sau. (Tham khảo hướng dẫn dự phòng các phản ứng dị ứng do tiêm truyền của amphotericin B phức hợp lipid, có thể áp dụng cho cả Amphotericin B deoxycholat - Phụ lục 3)

Phản vệ/kiểu phản vệ 
- Phản vệ/kiểu phản vệ cũng có thể xảy ra khi truyền amphotericin B deoxycholat hoặc các dạng bào chế lipid của amphotericin B nhưng hiếm gặp.
- Xử trí theo Thông tư số 51/2017/TT-BYT về việc hướng dẫn phòng, chẩn đoán và xử trí phản vệ.
Tác dụng không mong muốn khác
- Thường gặp: đau đầu, buồn nôn, nôn, mệt mỏi, sút cân, viêm tắc tĩnh mạch tại vị trí truyền thuốc, thiếu máu.
- Nghiêm trọng: hạ kali máu, bệnh não, co giật.

3.2.2. Nhóm azol

● Fluconazol
Chỉ định:
- Điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn.
- Điều trị kinh nghiệm khi nghi ngờ nhiễm nấm Candida xâm lấn.
- Điều trị viêm màng não do Cryptococcus.
- Dự phòng viêm màng não do Cryptococcus ở bệnh nhân có nguy cơ cao tái phát.
- Dự phòng nhiễm nấm Candida xâm lấn ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính kéo dài (bệnh nhân có bệnh máu ác tính điều trị hóa trị liệu hoặc bệnh nhân ghép tế bào gốc).
Chỉ định khác (được khuyến cáo trong Hướng dẫn điều trị):
- Điều trị kinh nghiệm khi nghi ngờ nhiễm nấm Candida xâm lấn.

Chống chỉ định:
- Mẫn cảm với fluconazol và các thuốc chống nấm azol khác tương tự.
- Sử dụng đồng thời với các thuốc là cơ chất của CYP3A4 có nguy cơ kéo dài khoảng QT, ví dụ: terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid hoặc quinidin. 
(cụ thể xin xem thêm Phụ lục 4)
Cơ chế tác dụng: Các azol có tác dụng kìm nấm bằng cách ức chế CYP450 14α- demethylase của nấm, dẫn đến giảm tổng hợp ergosterol, ngăn chặn tổng hợp màng tế bào nấm. Các azol chỉ có ái lực cao với CYP450 của nấm nhưng ít ảnh hưởng lên CYP450 ở người.

Dược động học:
- Hấp thu tốt qua đường uống. Sinh khả dụng đường uống đạt trên 90%. Hấp thu không phụ thuộc vào thức ăn.
- Nồng độ tối đa của fluconazol trong huyết thanh đạt được trong 0,5 - 1,5 giờ sau khi uống thuốc lúc đói.
- Tỷ lệ liên kết protein huyết tương thấp (11 - 12%).
- Thể tích phân bố: 0,7 L/kg. Thuốc thấm tốt vào tất cả các dịch của cơ thể. Ở bệnh nhân viêm màng não do nấm, nồng độ fluconazol trong dịch não tủy tương ứng khoảng 80% nồng độ trong huyết thanh.
- Chuyển hóa một lượng nhỏ qua gan. Fluconazol ức chế trung bình CYP2C9 và CYP3A4 và ức chế mạnh CYP2C19.
- Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (80%): 11% dưới dạng chất chuyển hóa.
- Thời gian bán thải (bình thường/suy thận giai đoạn cuối): 27/100 giờ.
- Lọc máu làm giảm 50% nồng độ thuốc trong huyết thanh.

Tác dụng không mong muốn:
Thường gặp:
- Tiêu hóa: tiêu chảy, nôn.
- Thần kinh: đau đầu
Nghiêm trọng:
- Tim mạch: kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh.
- Da: hội chứng Stevens - Johnson/Lyell.
- Huyết học: mất bạch cầu hạt
- Miễn dịch: phản vệ
- Thần kinh: co giật.

Sử dụng ở phụ nữ có thai, cho con bú
- Phụ nữ có thai: không nên sử dụng, đặc biệt với liều cao và/hoặc kéo dài, trừ trường hợp nhiễm nấm đe dọa tính mạng.
- Phụ nữ cho con bú: không nên cho trẻ bú sau khi mẹ dùng nhiều liều hoặc liều cao fluconazol.

● Itraconazol
Chỉ định:
- Điều trị nhiễm nấm toàn thân khi các chống nấm lựa chọn hàng đầu không hiệu quả hoặc có chống chỉ định bao gồm: nhiễm nấm Histoplasma, Aspergillus, Candida và Cryptococcus (bệnh nhân suy giảm miễn dịch nhiễm nấm Cryptococcus và ở tất cả bệnh nhân nhiễm nấm Cryptococcus thần kinh trung ương).
- Dự phòng nhiễm nấm ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính kéo dài khi các thuốc chống nấm khác bị chống chỉ định.
Chống chỉ định:
- Mẫn cảm với itraconazol.
- Phụ nữ có thai trừ trường hợp đe dọa tính mạng.
- Sử dụng đồng thời với các thuốc là cơ chất của CYP3A4 
(cụ thể xin xem thêm Phụ lục 4)
Cơ chế tác dụng: tương tự fluconazol.

Dược động học:
- Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Sinh khả dụng đường uống khoảng 55%. Hấp thu viên nang itraconazol tăng lên khi sử dụng thuốc cùng thức ăn và giảm đi khi pH dạ dày tăng.
- Nồng độ tối đa của itraconazol trong huyết thanh đạt được trong 2 - 5 giờ sau khi uống và vào cuối thời gian truyền khi truyền tĩnh mạch.
- Tỷ lệ liên kết protein huyết tương cao (> 99%).
- Thể tích phân bố lớn (> 700 L). Thuốc được phân bố rộng rãi vào các mô. Nồng độ trong dịch não tủy thấp hơn nhiều trong huyết thanh nhưng vẫn đạt hiệu quả điều trị khi viêm màng não.
- Chuyển hóa mạnh qua gan, chủ yếu qua CYP3A4. Hydroxy-itraconazol là chất chuyển hóa chính và có hoạt tính kháng nấm tương tự itraconazol. Itraconazol là chất ức chế mạnh CYP3A4.
- Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (35%) và qua phân (54%) dưới dạng không còn hoạt tính.
- Thời gian bán thải (bình thường/suy thận giai đoạn cuối): 21 - 64/35 giờ.
- Không bị thải qua lọc máu. 

Tác dụng không mong muốn: 
Thường gặp:
- Tim mạch: tăng huyết áp, phù.
- Da: ngứa, phát ban.
- Tiêu hóa: đau bụng, tiêu chảy, nôn, buồn nôn.
- Gan mật: ↑ALAT, ↑ ASAT.
- Thần kinh: chóng mặt, đau đầu.
- Hô hấp: viêm mũi, viêm xoang, nhiễm trùng hô hấp trên.
- Khác: sốt. 

Nghiêm trọng:
- Tim mạch: suy tim xung huyết.
- Tiêu hóa: viêm tụy.
- Gan mật: độc tính trên gan.
- Miễn dịch: phản vệ.
- Thần kinh: viêm dây thần kinh ngoại vi.
- Hô hấp: phù phổi.

Sử dụng ở phụ nữ có thai, cho con bú
- Phụ nữ có thai: chỉ sử dụng trong trường hợp nhiễm nấm đe dọa tính mạng.
- Phụ nữ cho con bú: ngừng cho bú trước khi dùng thuốc.
Lưu ý: Với dạng tiềm truyền tĩnh mạch: Chống chỉ định cho bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30ml/phút) để phòng tránh tích lũy tá dược cyclodextrin thải trừ chủ yếu qua thận có thể gây độc tính.

● Posaconazol
Chỉ định:
- Điều trị nhiễm nấm Aspergilus xâm lấn ở bệnh nhân kháng trị hoặc không dung nạp với amphotericin B hoặc itraconazol.
- Dự phòng nhiễm nấm xâm lấn ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính kéo dài (bệnh nhân có bệnh máu ác tính điều trị hóa trị liệu hoặc bệnh nhân ghép tế bào gốc).
Chống chỉ định:
- Mẫn cảm với posaconazol.
- Sử dụng đồng thời với các alcaloid cựa lõa mạch.
- Sử dụng đồng thời với các thuốc là cơ chất của CYP3A4 đồng thời có nguy cơ kéo dài khoảng QT, ví dụ: terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid hoặc quinidin.
- Sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế HMG-CoA (simvastatin, lovastatin và atorvastatin)
(cụ thể xin xem thêm Phụ lục 4).
Cơ chế tác dụng: tương tự fluconazol.

Dược động học:
- Hấp thu chậm qua đường tiêu hóa. Sinh khả dụng đường uống: 54%. Mức độ hấp thu khi uống thuốc sau bữa ăn cao hơn nhiều lần so với khi dùng thuốc lúc đói.
- Thời gian để thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu là 4 - 5 giờ (với dạng viên nén).
- Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương cao (> 98%).
- Thể tích phân bố lớn (394 L với dạng viên nén).
- Chuyển hóa qua con đường glucoronid hóa, ít chuyển hóa qua hệ CYP450.
- Thải trừ chủ yếu qua phân (77%) và qua nước tiểu (14%). 66% liều thải trừ qua phân dưới dạng không đổi.
- Thời gian bán thải (bình thường/suy thận giai đoạn cuối): 35 giờ/không đổi.
- Không bị thải qua lọc máu. 

Tác dụng không mong muốn: 
Thường gặp:
- Nội tiết - chuyển hóa: hạ kali máu
- Tiêu hóa: tiêu chảy, buồn nôn, nôn.
- Thần kinh: đau đầu
- Khác: sốt

Nghiêm trọng:
- Tim mạch: kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh.
- Gan mật: ứ mật, suy gan.
- Nội tiết: suy vỏ thượng thận, ↓ gonatropin máu

Sử dụng ở phụ nữ có thai, cho con bú
- Phụ nữ có thai: không nên sử dụng, đặc biệt trong 3 tháng đầu của thai kỳ. Chỉ sử dụng trong trường hợp không còn lựa chọn nào khác.
- Phụ nữ cho con bú: ngừng cho con bú trước khi bắt đầu điều trị bằng posaconazol.
Lưu ý: (với biệt dược Noxafil viên kháng acid và hỗn dịch uống)
- Không nhai/nghiền viên.
- Có dạng hỗn dịch uống với hàm lượng 40 mg/ml. Không chuyển đổi giữa dạng viên và dạng hỗn dịch uống do khác biệt về tần suất đưa thuốc, ảnh hưởng của thức ăn và nồng độ thuốc đạt được trong máu.

● Voriconazol
Chỉ định:
- Điều trị nhiễm nấm Aspergilus xâm lấn (lựa chọn ưu tiên).
- Điều trị Candida máu ở bệnh nhân không giảm bạch cầu trung tính.
- Điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn (bao gồm cả C. krusei) ở bệnh nhân đề kháng với fluconazol.
- Dự phòng nhiễm nấm xâm lấn ở bệnh nhân ghép tế bào gốc có nguy cơ cao.
Chỉ định khác (được khuyến cáo trong Hướng dẫn điều trị):
- Điều trị kinh nghiệm khi nghi ngờ nhiễm nấm Aspergilus xâm lấn.
- Dự phòng nhiễm nấm ở bệnh máu ác tính điều trị hóa trị liệu có giảm bạch cầu trung tính kéo dài.

Chống chỉ định:
- Mẫn cảm với voriconazol.
- Sử dụng đồng thời với các thuốc là cơ chất của CYP3A4 đồng thời có nguy cơ kéo dài khoảng QT, ví dụ: terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid hoặc quinidin.
- Sử dụng đồng thời với rifampicin, carbamazepin và phenobarbital.
- Sử dụng đồng thời với efavirenz liều ≥ 400 mg/lần/ngày hoặc ritonavir liều ≥ 400 mg/lần x 2 lần/ngày.
- Sử dụng đồng thời với các alcaloid cựa lõa mạch.
- Sử dụng đồng thời với sirolimus. 
(cụ thể xin xem thêm Phụ lục 4).
Cơ chế tác dụng: tương tự fluconazol.

Dược động học:
- Hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Sinh khả dụng đường uống khoảng 96%. Hấp thu của voriconazol giảm đi khi sử dụng thuốc cùng thức ăn và không bị ảnh hưởng bởi pH dạ dày.
- Nồng độ tối đa của thuốc trong huyết thanh đạt được trong 1 - 2 giờ sau khi uống thuốc.
- Tỷ lệ liên kết protein huyết tương khoảng 58%.
- Thể tích phân bố lớn, khoảng 4,6 L/kg. Thuốc được phân bố rộng rãi vào các mô và dịch não tủy.
- Chuyển hóa qua gan bởi CYP2C19 (chủ yếu), CYP2C9 và CYP3A4 đồng thời cũng là chất ức chế các enzym này.
- Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (80%): 2% dưới dạng không đổi.
- Thời gian bán thải (bình thường/suy thận giai đoạn cuối): 6 giờ/không đổi.
- Bị thải bởi lọc máu nhưng với lượng nhỏ, không cần thiết hiệu chỉnh liều.

Tác dụng không mong muốn:
Thường gặp:
- Tim mạch: tăng huyết áp, phù ngoại vi.
- Da: phát ban.
- Nội tiết - chuyển hóa: hạ kali máu
- Tiêu hóa: đau bụng, tiêu chảy, buồn nôn, nôn.
- Gan mật: tăng enzym gan.
- Huyết học: giảm tiểu cầu
- Thần kinh: đau đầu
- Thị giác: mờ mắt, sợ ánh sáng.
- Tâm thần: ảo giác
- Hô hấp: ho, chảy máu cam, nhiễm trùng hô hấp trên.
- Khác: sốt, viêm màng nhày. 

Nghiêm trọng:
- Tim mạch: ngừng tim, loạn nhịp tim, kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh.
- Da: ban đỏ đa dạng, ung thư tế bào hắc tố, ung thư tế bào vảy, hội chứng Stevens - Johnson/Lyell.
- Tiêu hóa: viêm tụy.
- Gan mật: ứ mật, vàng da, viêm gan, suy gan.
- Miễn dịch: phản vệ.
- Thần kinh: bệnh não nhiễm độc.
- Thị giác: phù đĩa thị, viêm dây thần kinh thị giác.
- Thận: suy thận.
- Nội tiết: suy vỏ thượng thận, cường/suy giáp

Sử dụng ở phụ nữ có thai, cho con bú
- Phụ nữ có thai: không nên sử dụng, trừ trường hợp lợi ích cho người mẹ vượt trội nguy cơ trên thai nhi.
- Phụ nữ cho con bú: ngừng cho con bú trước khi bắt đầu điều trị bằng voriconazol.
Lưu ý:
- Tránh lái xe hoặc vận hành máy móc khi dùng thuốc do voriconazol có thể gây ảnh hưởng đến thị giác (nhìn mờ, sợ ánh sáng) thoáng qua và có thể hồi phục.
- Theo dõi enzym gan của bệnh nhân trước và sau khi điều trị bằng voriconazol.
- Uống thuốc xa bữa ăn, uống thuốc trước ăn 1 giờ hoặc sau ăn 2 giờ.
- Với dạng tiêm truyền tĩnh mạch: không nên sử dụng cho bệnh nhân suy thận trung bình đến nặng (CrCl < 50 ml/ph) để phòng tránh tích lũy tá dược cyclodextrin thải trừ chủ yếu qua thận có thể gây độc tính. Trong trường hợp sử dụng cho đối tượng này, cần theo dõi chặt chẽ nồng độ creatinin huyết thanh.

● Isavuconazol*
Chỉ định: Điều trị nhiễm nấm Aspergilus xâm lấn.
Chống chỉ định:
- Mẫn cảm với isavuconazol*.
- Bệnh nhân có khoảng QT ngắn có tính chất gia đình.
- Sử dụng đồng thời với ketoconazol, ritonavir liều cao (> 200 mg mỗi 12 giờ).
- Sử dụng đồng thời với các thuốc cảm ứng CYP3A4/3A5 mạnh (như rifampicin, rifabutin, carbamazepin, dẫn chất barbiturat tác dụng kéo dài (ví dụ: phenobarbital), phenytoin) hoặc cảm ứng CYP3A4/3A5 trung bình (như efavirenz).
(cụ thể xin xem thêm Phụ lục 4)

Cơ chế tác dụng: tương tự fluconazol.
Dược động học:
- Hấp thu tốt qua đường uống. Sinh khả dụng đường uống đạt trên 98% cho phép chuyển đổi đường tĩnh mạch sang đường uống.
- Tỷ lệ liên kết protein huyết tương cao (> 99%).
- Thể tích phân bố: 4,4 - 7,7 L/kg.
- Chuyển hóa chủ yếu qua gan bởi hệ CYP (CYP3A4 và CYP3A5) hoặc qua phản ứng glucuronic hóa.
- Thải trừ qua phân (46,1%) và nước tiểu (45,5%), chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa.
- Thời gian bán thải (bình thường/suy thận giai đoạn cuối): IV: 76 - 104 giờ; uống: 56 - 77 giờ/ không có thông tin về thời gian bán thải ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối.
Tác dụng không mong muốn:

Thường gặp:
- Nội tiết chuyển hóa: hạ kali máu
- Tiêu hóa: táo bón, tiêu chảy, buồn nôn, nôn.
- Cơ xương khớp: đau lưng
- Thần kinh: đau đầu.
- Hô hấp: ho, khó thở.
- Toàn thân: phù ngoại vi. 

Nghiêm trọng:
- Gan mật: viêm gan, tắc mật, tăng enzym gan, suy gan.
- Miễn dịch: phản ứng quá mẫn.
- Thận: suy thận.
- Hô hấp: suy hô hấp.
- Khác: phản ứng liên quan đến tiêm truyền.

Sử dụng ở phụ nữ có thai, cho con bú
- Phụ nữ có thai: không nên sử dụng, chỉ sử dụng trong trường hợp đe dọa tính mạng và cần đánh giá lợi ích/nguy cơ cẩn thận.
- Phụ nữ cho con bú: nên ngừng cho con bú khi người mẹ điều trị bằng isavuconazol*.
Lưu ý:
- Với bột pha truyền Cresemba: sau khi hoàn nguyên, tiền thuốc isavuconazonium (tan trong nước) thủy phân ngay và tạo thành tủa isavuconazol* không tan, vì vậy, cần sử dụng bộ tiêm truyền có bộ lọc bên trong (với kích thước lỗ lọc 0.2 μm đến 1.2 μm, làm bằng polyether sulfon). Khi pha loãng dung dịch truyền, tránh rung lắc mạnh để hạn chế hình thành tiểu phân.
- Với viên nang Cresemba, không nhai/nghiền viên. 

3.2.3. Nhóm echinocandin

● Caspofungin
Chỉ định:
- Điều trị kinh nghiệm khi nghi ngờ nhiễm nấm Candida hoặc Aspergilus xâm lấn.
- Điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn.
- Điều trị nhiễm nấm Aspergilus xâm lấn ở bệnh nhân kháng trị hoặc không dung nạp với amphotericin B, amphotericin B phức hợp lipid và/hoặc các azol.
Chỉ định khác (được khuyến cáo trong Hướng dẫn điều trị):
- Dự phòng nhiễm nấm xâm lấn ở bệnh nhân ghép tế bào gốc có bệnh ghép chống chủ.
Chống chỉ định: Mẫn cảm với caspofungin.
Cơ chế tác dụng: Các echinocandin ức chế tổng hợp β (1,3)-D-glucan - thành phần thiết yếu trong thành tế bào của một số loài nấm. Đối với Candida spp., các echinocandin có tác dụng diệt nấm nhưng thuốc lại có tác dụng kìm nấm với Aspergilus spp. Sự khác biệt này do sự khác nhau về thành phần glucan trong màng tế bào của các loại nấm.

Dược động học:
- Hấp thu qua đường tiêu hóa thấp nên caspofungin được sử dụng qua đường tĩnh mạch.
- Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương cao (97%). Nồng độ tối đa trong mô (92%) đạt được sau khi 1,5 - 2 ngày dùng thuốc.
- Chuyển hóa bằng cách tự phân hủy, thủy phân chuỗi peptid và N-acetyl hóa. Thuốc không phải là cơ chất, chất ức chế hay cảm ứng của hệ CYP450.
- Thải trừ chậm khỏi cơ thể qua nước tiểu (41%) và phân (34%). 1,4% liều thải trừ qua nước tiểu dưới dạng không đổi.
- Thời gian bán thải (bình thường/suy thận giai đoạn cuối): 10 giờ/không đổi.
- Không bị thải qua lọc máu. 

Tác dụng không mong muốn: 
Thường gặp:
- Tim mạch: hạ huyết áp.
- Da: phát ban.
- Tiêu hóa: tiêu chảy.
- Gan mật: ↑ ALAT, ↑ ALAT, ↑ ALP.
- Khác: sốt, phản ứng tại vị trí truyền, run. 

Nghiêm trọng:
- Da: hội chứng Stevens - Johnson/Lyell.
- Tiêu hóa: viêm tụy.
- Gan mật: hoại tử tế bào gan, suy gan.
- Miễn dịch: phản vệ, nhiễm trùng huyết, sốc nhiễm trùng.
- Thận: suy thận.
- Hô hấp: tràn dịch màng phổi, suy hô hấp.
- Khác: phù mạch.

Sử dụng ở phụ nữ có thai, cho con bú
- Phụ nữ có thai: không nên sử dụng trừ trường hợp thực sự cần thiết.
- Phụ nữ cho con bú: không nên cho con bú khi dùng thuốc.

● Micafungin
Chỉ định:
- Điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn.
- Dự phòng nhiễm nấm Candida xâm lấn ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính kéo dài (bệnh nhân có bệnh máu ác tính điều trị hóa trị liệu hoặc bệnh nhân ghép tế bào gốc).
Chỉ định khác (được khuyến cáo trong Hướng dẫn điều trị):
- Điều trị kinh nghiệm theo hướng nhiễm nấm Candida hoặc Aspergilus.
- Điều trị nhiễm nấm Aspergilus xâm lấn ở bệnh nhân kháng trị hoặc không dung nạp với amphotericin B, amphotericin B phức hợp lipid và/hoặc các azol.
Chống chỉ định: Mẫn cảm với micafungin.
Cơ chế tác dụng: tương tự caspofungin.

Dược động học:
- Hấp thu qua đường tiêu hóa thấp nên micafungin được sử dụng qua đường tĩnh mạch.
- Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương cao (> 99%). Thuốc phân bố nhanh vào các mô. Thể tích phân bố: 18 - 19 L.
- Chuyển hóa bằng nhiều con đường khác nhau. Micafungin là cơ chất của CYP3A4 nhưng đây không phải là con đường chuyển hóa chính của micafungin.
- Thải trừ chủ yếu qua phân (71%) và nước tiểu (11%).
- Thời gian bán thải (bình thường/suy thận giai đoạn cuối): 10 - 15 giờ/không đổi.
- Không bị thải qua lọc máu. 

Tác dụng không mong muốn:
Thường gặp:
- Tiêu hóa: tiêu chảy, buồn nôn, nôn.
- Huyết học: giảm tiểu cầu.
- Thần kinh: đau đầu.
- Khác: sốt. 

Nghiêm trọng:
- Tim mạch: rung nhĩ.
- Huyết học: thiếu máu, tan máu, tiểu ra máu.
- Gan mật: viêm gan, suy gan.
- Miễn dịch: phản vệ.
- Thận: suy thận.

Sử dụng ở phụ nữ có thai, cho con bú
- Phụ nữ có thai: không nên sử dụng trừ trường hợp thực sự cần thiết.
- Phụ nữ cho con bú: cân nhắc lợi ích/nguy cơ để tiếp tục/ngừng cho con bú khi dùng thuốc.

3.2.4. Nhóm flucytosin

Chỉ định:
Kết hợp với amphotericin B (hoặc fluconazol) trong điều trị:
- Điều nhiễm nấm Candida máu, màng tim hoặc tiết niệu khi đã thất bại với các chống nấm lựa chọn đầu tay hoặc không dung nạp với các thuốc này.
- Điều trị nhiễm nấm Cryptococcus thần kinh trung ương hoặc phổi.
Chống chỉ định:
- Mẫn cảm với flucytosin.
- Phụ nữ cho con bú.
- Sử dụng đồng thời với các thuốc kháng virus có cấu trúc nucleosid ức chế không hồi phục enzym dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) (ganciclovir, valganciclovir, brivudin, sorivudin).
Cơ chế tác dụng: Flucytosin có tác dụng kìm nấm và diệt nấm bằng cách xâm nhập vào tế bào nấm thông qua protein vận chuyển màng tế bào, tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính, ức chế tổng hợp DNA và RNA, từ đó, ức chế tổng hợp protein của tế bào nấm.

Dược động học:
- Hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Sinh khả dụng đường uống khoảng 76 - 98%. Thức ăn làm giảm tốc độ hấp thu nhưng không ảnh hưởng đến mức độ hấp thu.
- Nồng độ tối đa của thuốc trong huyết thanh đạt được trong 1 - 2 giờ sau khi uống thuốc nhưng chậm hơn ở bệnh nhân suy thận (4 - 6 giờ).
- Tỷ lệ liên kết protein huyết tương khoảng thấp (< 5%).
- Thể tích phân bố lớn, khoảng 0,5 - 1 L/kg. Thuốc được phân bố rộng rãi vào các mô và dịch cơ thể. Thuốc đạt nồng độ điều trị cả trong dịch não tủy.
- Chỉ một lượng nhỏ flucytosin được chuyển hóa bởi các enzym trong ruột tạo thành 5-fluorouracil (5-FTU).
- Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu: 90% dưới dạng không đổi. Nồng độ của flucytosin trong nước tiểu gấp 100 lần nồng độ trong huyết thanh ở người có chức năng thận bình thường.
- Thời gian bán thải (bình thường/suy thận giai đoạn cuối): 4/85 giờ.
- Bị thải nhanh qua lọc máu. 

Tác dụng không mong muốn: 
Thường gặp:
- Tiêu hóa: đau bụng, tiêu chảy, buồn nôn, nôn.
- Thần kinh: nhầm lẫn, đau đầu.
- Tâm thần: ảo giác
Nghiêm trọng:
- Tim mạch: độc tính trên tim
- Tiêu hóa: xuất huyết tiêu hóa
- Huyết học: giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, ức chế tủy xương
- Thận: suy thận

Sử dụng ở phụ nữ có thai, cho con bú
- Phụ nữ có thai: không nên sử dụng, đặc biệt trong 3 tháng đầu thai kỳ. Chỉ sử dụng trong trường hợp đe dọa tính mạng và không có lựa chọn nào khác.
- Phụ nữ cho con bú: chống chỉ định.