Bài 54: Lơ xê mi cấp

1. ĐẠI CƯƠNG

Lơ xê mi (LXM) cấp là một nhóm bệnh máu ác tính. Đặc trưng của bệnh là sự tăng sinh một loại tế bào non chưa biệt hoá hoặc biệt hoá rất ít (tế bào blast), nguồn gốc tại tuỷ xương. Sự tăng sinh và tích luỹ các tế bào ác tính sẽ dẫn đến hai hậu quả: (1) Sinh máu bình thường bị giảm sút gây nên tình trạng suy tuỷ xương dẫn đến thiếu máu, nhiễm trùng và chảy máu; (2) Các tế bào ác tính lan tràn ra máu, thâm ngấm vào các cơ quan làm tăng thể tích các cơ quan như gan, lách, hạch to, phì đại lợi, đau xương. Chia nhóm thành (1) LXM tủy cấp (acute myelogenous leukemia - AML); trong đó bao gồm (2) LXM cấp thể tiền tủy bào (acute promyelocytic leukemia - APL); (3) LXM lympho cấp (acute lymphoblastic leukemia - ALL). Theo GLOBOCAN 2018, bệnh lơ xê mi đứng thứ 7 về tỷ lệ mới mắc và đứng thứ 5 về tỷ lệ tử vong. Năm 2018 ở Việt Nam có 6.144 ca mới mắc và 4.923 ca tử vong.

2. CHẨN ĐOÁN

2.1. Chẩn đoán xác định

2.1.1. Lâm sàng

Tùy theo từng bệnh nhân và từng thể bệnh có thể gặp 1 triệu chứng, một số hay đầy đủ các biểu hiện lâm sàng sau:
Hội chứng thiếu máu: xảy ra nhanh, nặng dần với các biểu hiện da xanh, mệt mỏi, hoa mắt chóng mặt, nhịp tim nhanh. Mức độ thiếu máu thường không cân xứng với tình trạng xuất huyết do cơ chế chủ yếu gây thiếu máu ở đây là giảm tổng hợp hồng cầu trong tủy xương.
Hội chứng xuất huyết: xuất huyết tự nhiên, hay gặp ở da và niêm mạc (chấm, nốt, đám, mảng xuất huyết, chảy máu mũi, chảy máu chân răng…) có thể ở các tạng (xuất huyết đường tiêu hoá, tiết niệu, sinh dục, não - màng não...).
Hội chứng nhiễm trùng: sốt, viêm loét miệng họng, viêm phổi, nhiễm trùng da.
Hội chứng thâm nhiễm: gan to, lách to, hạch to, phì đại lợi, thâm nhiễm da, đau xương, thâm nhiễm thần kinh trung ương với các dấu hiệu thần kinh khu trú...
Biểu hiện toàn thân: mệt mỏi gày sút, chán ăn, thể trạng suy sụp nhanh.

2.1.2. Cận lâm sàng

a. Máu ngoại vi

Xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi thường có các biểu hiện sau: thiếu máu bình sắc, hồng cầu kích thước bình thường, hồng cầu lưới giảm; số lượng bạch cầu thường tăng, nhưng có thể bình thường hoặc giảm; công thức bạch cầu thường thấy giảm các tế bào máu trưởng thành và gặp một tỷ lệ tế bào non - ác tính (tế bào blast), số lượng tiểu cầu thường giảm.

b. Tủy xương

- Tuỷ đồ (xét nghiệm tế bào tủy xương) là xét nghiệm quyết định chẩn đoán. Hình ảnh thường gặp là tăng cao một loại tế bào non ác tính có hình thái khá đồng nhất.
- Theo tiêu chuẩn chẩn đoán năm 1986 của FAB, các tế bào non ác tính phải chiếm tỷ lệ ≥30% các tế bào có nhân trong tủy thì chẩn đoán xác định LXM cấp. Năm 2001, Tổ chức Y tế thế giới đã đưa ra tiêu chuẩn mới để chẩn đoán xác định LXM cấp với quy định tỷ lệ tế bào non ác tính ≥20% các tế bào có nhân trong tủy xương hoặc máu ngoại vi.
- Số lượng tế bào tuỷ thường tăng (có thể bình thường, ít khi giảm), các dòng hồng cầu, bạch cầu hạt và mẫu tiểu cầu bị lấn át bởi tế bào non ác tính.
- Sinh thiết tuỷ xương (xét nghiệm mô bệnh học tủy xương) được chỉ định trong trường hợp chọc hút tuỷ không chẩn đoán xác định được do tủy nghèo tế bào.
- Nhuộm hoá học tế bào các tiêu bản tủy cho phép chẩn đoán thể bệnh LXM cấp. Bốn phương pháp nhuộm hóa học tế bào hiện đang được sử dụng: periodic acid-Schiff (PAS), sudan đen, peroxidase và esterase (đặc hiệu và không đặc hiệu).

2.1.3. Xét nghiệm miễn dịch phát hiện dấu ấn của tế bào non - ác tính

Sử dụng kháng thể đơn dòng để phát hiện những dấu ấn trên bề mặt tế bào hoặc trong bào tương. Các dấu ấn này được gọi tên là các CD (cluster of differentiation - cụm biệt hóa). Dấu ấn miễn dịch tế bào thay đổi tùy theo độ biệt hóa và dòng tế bào, do đó được sử dụng để phân biệt tế bào blast thuộc các dòng khác nhau.

2.1.4. Xét nghiệm di truyền tế bào phát hiện bất thường nhiễm sắc thể và gen

Trong LXM cấp gặp khá nhiều dạng bất thường nhiễm sắc thể (NST) và gen, trong đó có những đột biến NST và gen khá đặc trưng, có ý nghĩa trong chẩn đoán thể bệnh, lựa chọn điều trị và tiên lượng bệnh. Ví dụ NST Philadelphia và/hoặc gen bcr-abl trong LXM lympho cấp, chuyển đoạn t(15;17) và/hoặc gen PML/RARα trong LXM cấp thể tiền tủy bào.
Một số đột biến NST và gen thường gặp và có ý nghĩa tiên lượng được mô tả dưới đây:

- Đột biến NST trong LXM tủy cấp
Tiên lượng tốt: t(8;21), t(15;17), hoặc inv(16);
Tiên lượng trung bình: công thức NST bình thường, +8, -Y,+6; 
Tiên lượng xấu: -7, -5, tổn thương đồng thời nhiều NST (≥3NST).

- Đột biến gen trong LXM tủy cấp
Một số đột biến gen gặp trong tế bào non ác tính tương đối đặc hiệu trong chẩn đoán cũng như có giá trị tiên lượng bệnh. Các đột biến thường gặp bao gồm:
Đột biến gen FLT3 (FLT3-ITD) có tiên lượng xấu;
Đột biến gen CEBPA đi kèm thời gian lui bệnh và thời gian sống thêm dài hơn. 
Đột biến gen NPM đi kèm với đáp ứng điều trị tốt hơn.
Đột biến gen MLL (MLL-PTD) có tỷ lệ đáp ứng điều trị tốt hơn. 
Xét nghiệm sinh học phân tử: giải trình tự nhiều gen.

2.1.5. Phân loại LXM cấp

Phân loại FAB của các nhà huyết học Pháp, Mỹ và Anh cơ bản dựa trên hình thái tế bào blast, có sử dụng đặc điểm nhuộm hóa học tế bào. Theo bảng phân loại này, LXM cấp được chia ra thành LXM tủy cấp và lympho cấp. LXM tủy cấp có 8 thể (M0-M7). LXM lympho cấp có 3 thể (L1-L3).

a. Phân loại LXM tủy cấp

● Phân loại LXM tủy cấp theo FAB 1986

Bảng 1. Phân loại LXM tủy cấp theo FAB kết hợp dấu ấn miễn dịch

● Phân loại LXM tủy cấp theo WHO

Năm 2001 WHO đưa ra các bảng phân loại mới cho LXM tủy cấp, các bảng phân loại này tiếp tục được cập nhật và sửa đổi năm 2008 và 2016.
Phân loại LXM tủy cấp và các bệnh lý tân tạo liên quan của WHO 2016 cụ thể như sau (xem bảng 2).

Bảng 2. Phân loại LXM tủy cấp và các bệnh lý tân tạo liên quan của WHO 2016

b. Phân loại LXM lympho cấp

● Phân loại LXM lympho cấp (ALL) theo FAB 1986
Phân loại LXM lympho cấp theo FAB 1986 được đưa ra dựa trên cơ sở hình thái tế bào ác tính như kích thước và đặc điểm nhân và nguyên sinh chất. (bảng 3)

Bảng 3. Phân loại LXM lympho cấp theo FAB 1986

b. Phân loại LXM lympho cấp (ALL) theo đặc trưng dấu ấn miễn dịch

Bảng 4. Phân loại LXM lympho cấp theo kiểu hình miễn dịch

Chú thích: cIG: immunoglobulin bào tương (cytoplasmic); sIg: immunoglobulin bề mặt (surface).

● Phân loại LXM lympho cấp theo WHO
Năm 2001 WHO đưa ra phân loại LXM lympho cấp trong khuôn khổ Bảng phân loại bệnh lý ác tính dòng lympho (bao gồm LXM lympho cấp, LXM lympho kinh và u lympho ác tính). Bảng phân loại này được cập nhật và sửa đổi năm 2008 và 2016 (xem bảng 5).

Bảng 5. Phân loại LXM lympho cấp theo WHO 2016

2.1.6. Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán xác định LXM cấp trên đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm, cụ thể là:
- Dựa vào triệu chứng lâm sàng điển hình của bệnh.
- Dựa vào triệu chứng cận lâm sàng: xét nghiệm tuỷ đồ (hoặc máu ngoại vi) thấy tế bào blast ≥20% tế bào có nhân.
Chẩn đoán thể bệnh LXM cấp dựa vào các bảng phân loại của WHO và FAB.

2.2. Chẩn đoán phân biệt

- Phản ứng giả lơ xê mi: người bệnh có biểu hiện nhiễm trùng nặng, số lượng bạch cầu tăng vừa phải (thường dưới 50 G/L), có hiện tượng non hóa của tế bào bạch cầu dòng hạt (tỷ lệ tế bào non tương đối thấp, thường khoảng từ 5% đến dưới 20%), không có sự tăng sinh ác tính dòng bạch cầu trong tuỷ xương. Khi hết nhiễm trùng, số lượng bạch cầu dần trở về bình thường.
- Hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS): đây là một nhóm bệnh lý tiền LXM. Đa số bệnh lý MDS sẽ tiến triển thành LXM cấp.
- Đôi khi cũng cần phân biệt LXM cấp với một số bệnh máu khác như tan máu, giảm tiểu cầu, suy tủy, u lympho ác tính.

3. ĐIỀU TRỊ LƠ XÊ MI CẤP

3.1. Mục đích điều trị

- Tiêu diệt tế bào ác tính để đạt được lui bệnh hoàn toàn.
- Tránh tái phát.

3.2. Nguyên tắc điều trị

- Dùng phác đồ đa hoá trị liệu.
- Điều trị làm nhiều đợt: tấn công, củng cố, duy trì.
- Kết hợp điều trị đặc hiệu với điều trị hỗ trợ.
- Trong điều kiện có thể: phối hợp hoá trị liệu với điều trị nhắm đích và ghép tế bào gốc tạo máu.
- Điều trị tuỳ theo nhóm nguy cơ.

3.3. Điều trị cụ thể

3.3.1. Điều trị LXM tủy cấp (AML) trừ thể tiền tủy bào (APL)

Phác đồ hóa trị liệu tiêu chuẩn bao gồm trong LXM cấp người lớn: điều trị tấn công (điều trị cảm ứng) bằng phác đồ “3+7”, củng cố bằng cytarabine liều cao (HIDAC) 4 đợt. Cụ thể như sau:

a. Phác đồ"3+7"

- Daunorubicin 60mg/m2/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-3;
- Cytarabine 100-200mg/m2/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-7.
Với bệnh nhân có đột biến FLT3, phác đồ 3+7 phối hợp với uống midostaurin 50mg x 2 lần/ngày từ ngày thứ 8 đến ngày thứ 21.

b. Phác đồ cytarabine liều cao: cytarabine 3.000mg/m2/12 giờ x 2 lần/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1, 3,5.

Với bệnh nhân có đột biến FLT3, phác đồ cytarabine liều cao phối hợp với uống midostaurin 50mg x 2 lần/ngày từ ngày thứ 8 đến ngày thứ 21 x 4 chu kỳ.
Với bệnh nhân có đột biến FLT3 đạt đáp ứng hoàn toàn sau phác đồ cytarabine liều cao sẽ được chỉ định duy trì với midostaurin 50mg x 2 lần/ngày trong 12 chu kỳ (mỗi chu kỳ 28 ngày).
LXM tủy cấp tiên lượng tốt (chẳng hạn có đột biến t(8;21) hoặc inv(16) đáp ứng tốt với hóa trị liệu củng cố theo phác đồ HIDAC (4 đợt). Chỉ nên cân nhắc ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài nếu tái phát. Trong khi đó các thể LXM tủy cấp có tiên lượng xấu ít khi đáp ứng tốt với hóa trị liệu vì thế nên ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài sau lui bệnh hoàn toàn lần 1).
Với LXM tủy cấp tái phát hoặc kháng thuốc, có thể sử dụng các phác đồ hóa trị liệu liều cao như phác đồ FLAG, FLAG-IDA... hoặc các phương pháp điều trị phác đồ FLAG-IDA được mô tả dưới đây.

c. Phác đồ FLAG-IDA

- Fludarabin 25-30mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1-5.
- Cytarabine 2.000mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1-5.
- G-CSF 300mg/ngày tiêm dưới da từ ngày 6 đến khi phục hồi bạch cầu đoạn trung tính trên 1,5 G/L.
- Idarubicin 10mg/m2/ngày đường tĩnh mạch ngày 1-3.

3.3.2. Điều trị LXM cấp thể tiền tủy bào (APL)

Phác đồ điều trị thường phối hợp ATRA (all trans retinoic acid) và hóa trị liệu, cụ thể là: ATRA (45mg/m2) và hóa trị liệu bao gồm các đợt tấn công, củng cố và duy trì:

a. Phác đồ tấn công CALGB9710

- ATRA (45mg/m2/ngày đến khi lui bệnh hoàn toàn: tối đa 90 ngày).
- Daunorubicin 50mg/m2 da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 3-6.
- Cytarabine 200mg/m2 da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 3-9.

b. Điều trị củng cố (2đợt)

- ATRA (45mg/m2/ngày đường uống ngày 1-7).
- Daunorubicin 50mg/m2 da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 3-5.

c. Điều trị duy trì bằng ATRA 45mg/m2 hàng ngày trong 15 ngày mỗi 3 tháng, 6- MP 60mg/m2 1 lần hàng ngày và methotrexate 20mg/m2 1 lần hàng tuần trong 2 năm.

Đối với LXM cấp tiền tủy bào tái phát, có thể lựa chọn điều trị bằng arsenic trioxide (ATO) với liều: ATO 0,15mg/kg/ngày đến khi lui bệnh hoàn toàn trong tủy xương với số liều dùng tối đa là 60 liều. Điều trị củng cố bằng ATO với liều như trên trong 5 tuần với số liều dùng tối đa là 25 liều.

3.3.3. Điều trị LXM lympho cấp (ALL) ở người lớn

a. Nguyên tắc điều trị

Dựa trên các tiêu chí: lâm sàng, miễn dịch, bất thường tế bào di truyền, đáp ứng với điều trị tấn công mà chia làm 2 nhóm:
- Nhóm nguy cơ tiêu chuẩn bao gồm các bệnh nhân độ tuổi dưới 35; có số lượng bạch cầu dưới 30 G/L (đối với B-ALL) hoặc số lượng bạch cầu dưới 100 G/L (đối với T-ALL); không thâm nhiễm thần kinh trung ương hoặc tinh hoàn; nhạy với corticoid; đạt lui bệnh hoàn toàn thời điểm 4 tuần sau điều trị tấn công; không còn biểu hiện tồn dư tối thiểu của bệnh sau điều trị củng cố; có bất thường di truyền kiểu tăng bội nhiều (51-65), đột biến NOTCH1/FBW7.
- Nhóm nguy cơ cao bao gồm các bệnh nhân có SLBC trên 30 G/L (đối với B-ALL) hoặc SLBC trên 100 G/L (đối với T-ALL); thâm nhiễm thần kinh trung ương hoặc tinh hoàn; kém đáp ứng với corticoid; không đạt lui bệnh thời điểm 4 tuần sau điều trị tấn công; có các bất thường di truyền kiểu: t(4;11) và/hoặc MLL-AF4(+) B- ALL, t(9;22) và/hoặc BCR-ABL(+), t(1;19) và/hoặc E2A-PBX1(+) B-ALL, đa tổn thương NST.
Lựa chọn phác đồ đa hóa trị liệu và liệu trình điều trị, bao gồm: tấn công, củng cố, dự phòng thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương, điều trị duy trì.

b. Phác đồ điều trị

* Nguyên tắc chung

● Điều trị tấn công (điều trị cảm ứng) và củng cố
Thuốc hoá chất cơ sở điều trị tấn công bao gồm vincristine và prednisolone. Thử nghiệm CALGB bổ sung anthracyclin (daunorubicin) giúp tăng tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn lên 70-85%. Các phác đồ hóa trị liệu sau này bổ sung thêm L-asparaginase và/hoặc Cyclophosphamide (vincristine, prednisolone, daunorubicin, asparaginase và/hoặc Cyclophosphamide) (phác đồ LALA 94 hoặc CALGB 8811).

Với sự xuất hiện của các thuốc ức chế hoạt tính tyrosine kinase (tyrosine kinase inhibitor - TKI), hiện nay bệnh nhân LXM lympho cấp thường được chia thành nhóm có NST Ph(+) hoặc NST Ph(-) để lựa chọn điều trị hóa trị liệu đơn thuần hoặc phối hợp với thuốc ức chế hoạt tính tyrosine kinase và ghép tế bào gốc tạo máu.
Ngoài ra, bệnh nhân LXM lympho cấp người lớn trẻ tuổi (15-39 tuổi) thường đáp ứng tốt hơn với các phác đồ hóa trị liệu liều cao, sử dụng các thuốc tương tự phác đồ điều trị LXM lympho cấp trẻ em. Do đó đối với những bệnh nhân LXM lympho cấp trẻ tuổi có NST Ph(-), có thể dùng các phác đồ ví dụ phác đồ GRAALL 2003. Đối với LXM lympho cấp có NST Ph(+) có thể sử dụng hóa trị liệu liều cao phân liều (Hyper- CVAD) phối hợp với thuốc ức chế hoạt tính tyrosine kinase (imatinib hoặc dasatinib٭) (phác đồ GRAALL 2005); sau đó chỉ định ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài.
Đối với LXM lympho cấp có CD20(+), sử dụng phối hợp kháng thể đơn dòng kháng CD20 (rituximab) và đa hóa trị liệu cũng giúp tăng tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn lên đáng kể.

● Điều trị duy trì
Phác đồ thường dùng mercaptopurin hàng ngày và methotrexate hàng tuần, phối hợp với các đợt điều trị bằng vincristine và prednisolon kéo dài tới 2 năm kể từ khi chẩn đoán.

● Điều trị dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương
Do tỷ lệ thâm nhiễm thần kinh trung ương khá cao (khoảng 1/3 số bệnh nhân), nhất là LXM lympho cấp tế bào B trưởng thành (tới 10% bệnh nhân khởi phát với triệu chứng thâm nhiễm thần kinh trung ương). Phác đồ điều trị thường bao gồm hoá chất nội tuỷ (Methotrexate, cytarabine) có thể kèm theo tia xạ não, ngay khi bắt đầu hoá trị liệu tấn công.
* Một số phác đồ điều trị LXM lympho cấp

● Phác đồ CALGB 8811 (bao gồm điều trị tấn công, củng cố, duy trì, dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương).

Đợt I: Điều trị tấn công (4 tuần):
- Cyclophosphamide 1.200mg/m2 (800mg/m2 nếu bệnh nhân trên 60 tuổi) đường tĩnh mạch; ngày 1.
- Daunorubicin 45mg/m2/ngày (30mg/m2/ngày nếu bệnh nhân trên 60 tuổi) đường tĩnh mạch; ngày 1-3.
- Vincristine 2mg đường tĩnh mạch; ngày 1, 8, 15 và 22.
- Prednisone 60mg/m2/ngày đường uống; ngày 1-21 (ngày 1-7 nếu bệnh nhân trên 60 tuổi).
- L-asparaginase 6.000 U/m2 tiêm dưới da; ngày 5, 8, 11, 15, 18 và 22. 

Đợt II: Tăng cường sớm (4 tuần/chu kỳ, tổng cộng 2 chu kỳ):
- Methotrexate 15mg tiêm tủy sống; ngày 1
- Cyclophosphamide 1.000mg/m2 đường tĩnh mạch; ngày 1
- 6-mercaptopurine 60mg/m2/ngày đường uống; ngày 1-14
- Cytarabine 75mg/m2/ngày tiêm dưới da; ngày 1-4 và 8-11
- Vincristine 2mg đường tĩnh mạch; ngày 15 và 22
- L-asparaginase 6.000IU/m2 tiêm dưới da; ngày 15, 18, 22 và 25

Đợt III: Dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương và duy trì giữa kỳ (12 tuần):
- Tia xạ não 2.400cGy ngày 1-12
- Methotrexate 15mg tiêm tủy sống; ngày 1, 8, 15, 22 và 29
- 6-mercaptopurine 60mg/m2/ngày đường uống; ngày 1-70
- Methotrexate 20mg/m2 đường uống; ngày 36, 43, 50, 57 và 64

Đợt IV: Tăng cường muộn (8 tuần):
- Daunorubicin 30mg/m2 đường tĩnh mạch; ngày 1, 8 và 15
- Vincristine 2mg đường tĩnh mạch; ngày 1, 8 và 15
- Dexamethasone 10mg/m2/ngày đường uống; ngày 1-14
- Cyclophosphamide 1.000mg/m2 đường tĩnh mạch; ngày 29
- 6-thioguanine 60mg/m2/ngày đường uống; ngày 29-42
- Cytarabine 75mg/m2/ngày tiêm dưới da; ngày 29-32 và 36-39. 

Đợt V: Duy trì kéo dài (đến 24 tháng tính từ thời điểm chẩn đoán):
- Vincristine 2mg đường tĩnh mạch; ngày 1
- Prednisone 60mg/m2/ngày đường uống; ngày 1-5
- Methotrexate 20mg/m2 đường uống; ngày 1, 8, 15 và 22
- 6-mercaptopurine 80mg/m2/ngày đường uống; ngày 1-28; lặp lại mỗi 4 tuần.

● Điều trị LXM lympho cấp có NST Ph(+) bằng thuốc nhắm đích
Hiện nay, các thuốc ức chế hoạt tính tyrosine kinase như imatinib, dasatinib٭, được sử dụng điều trị LXM lympho cấp có NST Ph(+). Các thuốc này thường được phối hợp với đa hóa trị liệu để tăng thêm hiệu quả điều trị. Có thể phối hợp imatinib (liều 600mg/ngày đường uống) hoặc dasatinib٭ (liều 140mg/ngày đường uống) với phác đồ hóa trị liệu liều cao phân liều Hyper-CVAD, hoặc ponatinib (uống 45mg/ngày, điều trị đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không chấp nhận được).

● Hóa trị liệu liều cao phân liều
Thường được sử dụng với LXM lympho cấp tái phát hoặc các thể đáp ứng kém với hoá trị liệu liều tiêu chuẩn (mature B-ALL, Burkit leukemia). Nguyên tắc chung là sử dụng liệu trình điều trị quay vòng nhiều đợt, mỗi đợt ngắn ngày nhưng hoá chất sử dụng liều rất cao. Phác đồ thường dùng là Hyper-CVAD, bao gồm 8 đợt điều trị liều cao phân liều, không điều trị duy trì.
Phác đồ Hyper - CVAD
Phác đồ Hyper - CVAD bao gồm 8 đợt điều trị, chia thành 2 liệu trình A và B, điều trị xen kẽ.
Đợt (course) A:
- Cyclophosphamide 300mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, 12 giờ 1 lần, ngày 1-3.
- Methotrexate 12mg tiêm tủy sống ngày 2
- Doxorubicin 50mg/m2 tiêm tĩnh mạch ngày 4
- Vincristine 2mg tiêm tĩnh mạch ngày thứ 4, 11
- Dexamethasone 40mg/ngày tiêm tĩnh mạch hoặc uống ngày 1-4 và 11-14
- Cytarabine 70mg tiêm tĩnh mạch ngày thứ 7
Đợt (course) B:
- Methotrexate 1.000mg/m2, truyền tĩnh mạch trong vòng 24 giờ ngày 1;
- Cytarabine 3.000mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 2 giờ, 12 giờ một lần, ngày 2, 3.

● Điều trị bệnh nhân LXM lympho cấp trẻ tuổi (15-39 tuổi)
Phác đồ GRAALL2005
Giai đoạn test corticoid:
Thực hiện từ ngày 1-7, tối đa là ngày thứ 10.
Prednisone: liều 60mg/m2 đường uống hoặc methylprednisolone liều 48mg/m2 đường tĩnh mạch từ ngày 1-7 (hoặc đến ngày thứ 10).
Sau đó bệnh nhân được chia thành 2 nhóm để lựa chọn phác đồ điều trị là nhóm có NST Ph(+) và nhóm có NST Ph(-).
Nhóm bệnh nhân có NST Ph(-) điều trị như sau: 

(1) Giai đoạn điều trị cảm ứng (điều trị tấn công)
- Prednisone liều 60mg/m2 đường uống (hoặc methylprednisolon liều 48mg/m2 đường tĩnh mạch) ngày 1-14.
- Daunorubicin liều 50mg/m2 đường tĩnh mạch ngày 1, 2, 3, 15, 16.
- Vincristine liều 2mg đường tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, 22.
- Cyclophosphamide liều 750mg/m2 đường tĩnh mạch (truyền trong 3 giờ) ngày 1, 15.
- L-Asparaginase liều 6.000UI/m2 đường tĩnh mạch ngày 8, 10, 12, 20, 22, 24, 26, 28.
- Tiêm tủy sống: Methotrexate 15mg, cytarabine 40mg, methylprednisolon 40mg ngày 1,8.
- G-CSF 5µg/kg/ngày bắt đầu từ ngày 18 cho đến khi phục hồi số lượng bạch cầu hạt trung tính >1 G/L.
Trong trường hợp chưa đạt lui bệnh hoàn toàn sau điều trị tấn công thì cần điều trị hóa chất bổ sung (điều trị cứu vãn) bằng các thuốc sau:
- Mitoxantron liều 12mg/m2 tiêm dưới da từ ngày 1-3.
- Aracytine liều 1g/m2/12 giờ đường tĩnh mạch (truyền trong 3 giờ) ngày 1-4.
- G-CSF liều 300 UI tiêm dưới da từ ngày 9 cho đến khi phục hồi số lượng bạch cầu hạt trung tính >1 G/L.

(2) Giai đoạn điều trị củng cố 1 và 2
- Đợt (block) Ara-C: (Block 1 và 4)
+Aracytine (Ara-C) 2.000mg/m2/12 giờ đường tĩnh mạch (truyền trong 2 giờ) ngày 1, 2.
+Dexamethasone 10mg/12 giờ đường uống ngày 1, 2.
+L-Asparaginase 10.000UI/m2 đường tĩnh mạch ngày 3.
+G-CSF 300 UI tiêm dưới da ngày 9-13.

- Block MTX: (Block 2 và 5)
+Vincristine liều 2mg đường tĩnh mạch ngày 15.
+Methotrexate (MTX) liều 3.000mg/m2 đường tĩnh mạch (truyền 24 giờ) ngày 15 dùng với thuốc giải độc lederfoline.
+6-Mercartopurine liều 60mg /m2 đường uống ngày 15-21.
+L-Asparaginase 10.000UI/m2 đường tĩnh mạch ngày 16.
+G-CSF liều 300 UI tiêm dưới da ngày 23-27.

- Block CPM: (Block 3 và 6)
+Methotrexate liều 25mg/m2 đường tĩnh mạch ngày 29.
+Cyclophosphamide liều 500mg/m2 đường tĩnh mạch (truyền trong 3 giờ) ngày 29, 30.
+Etoposide (VP-16) liều 75mg/m2 đường tĩnh mạch ngày 29,30.
+ Tiêm tủy sống ngày 29.
+G-CSF liều 300UI tiêm dưới da ngày 31 cho đến khi phục hồi số lượng bạch cầu hạt trung tính >1 G/L.

(3) Giai đoạn điều trị tăng cường muộn

- Đối với các bệnh nhân không qua điều trị cứu vãn:
+Prednisone liều 60mg/m2 đường uống (hoặc Solumedrol liều 48mg/m2 đường tĩnh mạch) ngày 1-14.
+Daunorubicin liều 30mg/m2 đường tĩnh mạch ngày 1, 2, 3, 15, 16.
+Vincristine liều 2mg đường tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, 22.
+Cyclophosphamide liều 750mg/m² đường tĩnh mạch ngày 1, 15.
+L-Asparaginase liều 6.000UI/m² đường tĩnh mạch ngày 10, 12, 20, 22, 24, 28.
+G-CSF liều 300UI tiêm dưới da từ ngày 8 cho đến khi phục hồi số lượng bạch cầu hạt trung tính >1 G/L.
+Tiêm tủy sống ngày 1, 8.

- Đối với các bệnh nhân được điều trị cứu vãn:
+Mitoxantrone liều 12mg/m2 đường tĩnh mạch ngày 1, 2, 3.
+Aracytine liều 2.000mg/m2/12 giờ đường tĩnh mạch (truyền trong 2 giờ) ngày 1, 2, 3, 4.
+G-CSF liều 300UI tiêm dưới da từ ngày 9 cho đến khi phục hồi số lượng bạch cầu hạt trung tính >1G/L.
+Tiêm tủy sống ngày 8, 15. 

(4) Giai đoạn điều trị củng cố 3
- Block Ara-C: như trên.
- Block MTX: như trên.
- Block CPM: như trên.

(5) Giai đoạn xạ trị
- Liều chiếu xạ: 1,8Gy x 10 (5 lần/1 tuần) với tổng liều là 18Gy.
- 6-Mercaptopurine liều 60mg/m2/ngày đường uống trong suốt thời gian xạ trị.
Nếu bệnh nhân có biểu hiện thâm nhiễm LXM vào tinh hoàn, cần cân nhắc xạ trị khu trú.

(6) Giai đoạn điều trị duy trì
- Vincristine liều 2mg đường tĩnh mạch ngày 1.
- Prednisone liều 40mg/m2/ngày đường uống trong 7 ngày.
- 6-Mercaptopurine liều 60mg/m2/ngày đường uống.
- Methotrexate 25mg/m2/tuần đường uống (vào tuần 2, 3, 4).
Những bệnh nhân thuộc vào nhóm nguy cơ cao được chỉ định ghép tế bào gốc đồng loài sau giai đoạn điều trị củng cố nếu có người cho phù hợp HLA và độ tuổi <55.

Nhóm bệnh nhân có NST Ph(+) điều trị như sau: 

(1) Giai đoạn điều trị cảm ứng (điều trị tấn công)
- Doxorubicin liều 50mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 24 giờ ngày 4.
- Cyclophosphamide liều 300mg/m2/12 giờ, truyền tĩnh mạch ngày 1, 2, 3.
- Vincristine liều 2mg đường tĩnh mạch ngày 4, 11.
- Dexamethasone liều 40mg đường tĩnh mạch ngày 1-4, 11-14.
- Imatinib liều 800mg đường uống chia làm 2 lần.
- G-CSF 5 liều µg/kg/ngày bắt đầu từ ngày 18 phục hồi số lượng bạch cầu hạt trung tính >1 G/L.
- Tiêm tủy sống: Methotrexate 15mg, cytarabine 40mg, dépo-médrol 40mg ngày 1, 8, 15.

(2) Giai đoạn điều trị sau tấn công
- Methotrexate liều 1.000mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 24 giờ dùng với thuốc giải độc lederfoline.
- Aracytine liều 3.000mg/m2/12 giờ đường tĩnh mạch (trong 2 giờ)
- Imatinib liều 800mg đường uống chia làm 2 lần sáng và tối
- Tiêm tủy sống.
- G-CSF liều 300 UI tiêm dưới da từ ngày 6 cho đến khi phục hồi số lượng bạch cầu hạt trung tính >1 G/L.

(3) Giai đoạn điều trị củng cố
Các đợt điều trị củng cố được thực hiện xen kẽ, bao gồm: Đợt 3/5/7: (giống điều trị cảm ứng).
- Vincristine liều 2mg đường tĩnh mạch ngày 4, 11.
- Doxorubicin liều 50mg/m2 đường tĩnh mạch ngày 4.
- Cyclophosphomide liều 300mg/m2/12 giờ đường tĩnh mạch ngày (truyền trong 3 giờ) ngày 1, 2, 3.
- Dexamethasone liều 40mg đường uống ngày 1-4, 8-11.
- Imatinib mesylate liều 600mg đường uống chia 2 lần sáng và tối ngày 1-14.
- Tiêm tủy sống ngày 1.
- G-CSF liều 300 UI tiêm dưới da từ ngày 15 cho đến khi phục hồi số lượng bạch cầu hạt trung tính >1 G/L.
Đợt 4/6/8: (giống điều trị sau tấn công)
- Methotrexate liều 1g/m2 đường tĩnh mạch dùng với thuốc giải độc lederfoline ngày 1.
- Aracytine liều 3g/m2/12 giờ đường tĩnh mạch ngày 2,3.
- Imatinib liều 600mg đường uống chia làm 2 lần sáng và tối ngày 1-14.
- Tiêm tủy sống ngày 1.
- G-CSF liều 300 UI tiêm dưới da từ ngày 9 cho đến khi phục hồi số lượng bạch cầu hạt trung tính >1 G/L.

(4) Giai đoạn điều trị duy trì

- Vincristine liều 2mg đường tĩnh mạch vào ngày đầu hàng tháng.
- Prednisone liều 200mg/ngày trong 5 ngày từ ngày 1-5 hàng tháng.
- Imatinib liều 600mg đường uống chia làm 2 lần.

3.3.4. Điều trị hỗ trợ

Chống thiếu máu, xuất huyết bằng các chế phẩm máu (khối hồng cầu, khối tiểu cầu). 
Chống nhiễm trùng: Bệnh nhân được điều trị trong điều kiện vô trùng; dùng kháng sinh phổ rộng khi có nhiễm trùng (imipenem, meropenem, cephalosporin thế hệ 3, 4, phối hợp vancomycin, aminosid, kháng sinh chống nấm, chống virus); dùng các yếu tố kích thích sinh máu như GM-CSF, G-CSF.
Chống tăng acid uric: thuốc allopurinol, truyền dịch, tăng cường bài niệu, kiềm hoá nước tiểu. Gạn tách bạch cầu bằng máy tách thành phần máu tự động khi số lượng bạch cầu quá cao (trên 100 G/L).
Cân nhắc ghép tế bào gốc đồng loại với phác đồ điều kiện hóa thông thường, ghép tế bào gốc đồng loại điều kiện hóa tối thiểu kết hợp truyền tế bào lympho người cho để tận dụng hiệu ứng mảnh ghép chống LXM.

4. TIÊN LƯỢNG

- Tùy thuộc vào dòng tế bào, mức độ biệt hóa và các đột biến gen kèm theo mà có tiên lượng và điều trị khác nhau.
- Đột biến NST và gen trong Lơ xê mi cấp dòng tủy và ý nghĩa tiên lượng
+Nguy cơ thấp: Đột biến NST t(8;21), t(15;17), hoặc inv(16) (tương ứng với các đột biến gen AML1/ETO, PML/RAR gặp trong lơ xê mi cấp thể tiền tủy bào, gen CBFβ/MYH11). Đột biến gen MLL…
+Nguy cơ trung bình: công thức NST bình thường, đột biến NST +8, -Y, +6;
+Nguy cơ cao: Bất thường NST -7, -5, tổn thương đồng thời nhiều NST (≥3), hoặc đột biến gen FLT3(FLT3-ITD)…
- Đột biến NST và gen trong lơ xê mi cấp dòng lympho và ý nghĩa tiên lượng.
+NST Philadelphia (NST Ph-t(9;22)) và/hoặc gen bcr-abl (mã hóa tổng hợp protein p190) có tiên lượng xấu, thời gian lui bệnh ngắn, hay tái phát. Tuy nhiên, tiên lượng này đã được cải thiện khi áp dụng phương pháp điều trị nhắm đích bằng thuốc ức chế hoạt tính tyrosine kynase (imatinib, nilotinib, dasatinib٭).
+Bất thường NST t(4;11), t(1;19), t(12;21), t(11;19)… hoặc tái tổ hợp gen MLL có tiên lượng xấu.

5. THEO DÕI ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ

5.1. Tiêu chuẩn lui bệnh về huyết học

Đánh giá lui bệnh bằng xét nghiệm tủy đồ theo tiêu chuẩn của Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ (1990):
- Lui bệnh hoàn toàn: người bệnh ổn định trên lâm sàng, số lượng bạch cầu trung tính >1,5 G/L, Hct >0,3 l/l, số lượng tiểu cầu >100 G/L, không còn tế bào blast ở máu ngoại vi, tỷ lệ tế bào blast trong tủy xương <5%, trên nền tủy sinh máu bình thường.
- Lui bệnh không hoàn toàn: tỷ lệ tế bào blast ở tủy xương từ 5-20%.
- Không lui bệnh: tỷ lệ tế bào blast ở tủy xương ≥20%.

5.2. Đánh giá tồn dư tối thiểu của bệnh (minimal residual disease - MRD)

Tồn dư tối thiểu của bệnh là tình trạng còn tồn tại các tế bào blast dưới ngưỡng phát hiện được bằng xét nghiệm tế bào học máu ngoại vi và tủy xương sau khi điều trị LXM cấp.
Để phát hiện tồn dư tối thiểu của bệnh cần xác định số lượng tế bào blast ác tính còn lại trên người bệnh sau điều trị là nhỏ hơn 1/104 tế bào bình thường (<0,01%) bằng kỹ thuật đếm tế bào dòng chảy đa màu (multicolor flow cytometry) hoặc kỹ thuật PCR định lượng (RQ-PCR).

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học. Bộ Y tế (2017). Nhà xuất bản Y học.
2. Nguyễn Bá Đức(2010). Hướng dẫn thực hành chẩn đoán điều trị ung thư, Nhà xuất bản Y học, 285-294.
3. Nguyễn Chấn Hùng (2004). Ung bướu học nội khoa. Nhà xuất bản Y học.
4. Mai Trọng Khoa (2014). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu. Nhà xuất bản Y học, 2014.
5. Trần Văn Thuấn, Lê Văn Quảng, Nguyễn Tiến Quang (2019). Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học.
6. Bùi Diệu và cs (2016). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học.
7. Mai Trọng Khoa (2015). Hóa chất trong điều trị một số bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học, 2015.
8. Kantarjian H etal (2004). Long-term follow-up results of hyperfractionated Cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone (Hyper- CVAD), a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemie. Cancer 2004; 101:2788.
9. National Comprehensive Cancer Network (2019). Acute Myeloid leukemia, version 2.2019. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology.
10. Pastore D et al (2003). FLAG-IDA in the treatment of refractory/relapsed acute myeloid leukemia: single-center experience. Ann Hematol 2003; 82:231.
11. Soignet SL et al (2001). United states multicenter study of arsenic trioxide in relapsed acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol 2001; 19:3852.
12. Thomas DA et al (2006). Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt’s-typ lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2006; 106:1569.
13. Vardiman JW, et al (2009). The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood; 114(5): 937-951.
14. R.M. Stone et al (2017). Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. N Engl J Med; 377:454-64.