Bài 64: U nguyên bào thần kinh

1. ĐẠI CƯƠNG

U nguyên bào thần kinh là loại khối u đặc ác tính ngoài sọ, chiếm khoảng 8-10% trong tổng số các ung thư trẻ em, với tần suất mắc bệnh là 10,3/1 triệu trẻ em. Tuổi thường gặp dưới 10 tuổi, trong đó 50% dưới 2 tuổi. Căn nguyên của bệnh liên quan tới sự rối loạn sắp xếp gen di truyền, bất thường nhiễm sắc thể (NST) biểu hiện mất hoặc sắp xếp lại của nhánh ngắn NST1 hoặc NST 10, 14, 17, 19. Gen sinh ung thư nằm ở nhánh p36 của NST1 và gen N-myc tiền ung thư nằm trên nhánh ngắn NST 2. Sự khuyếch đại gen N-myc trong mô u nguyên bào thần kinh có liên quan đến gen MDR (gen kháng thuốc). Xét nghiệm di truyền: xác định tổn thương nhiễm sắc thể hoặc sự khuyếch đại của gen tham gia sinh ung thư, đặc biệt là gen N-myc là cần thiết và quan trọng cho quyết định phác đồ điều trị, cũng như tiên lượng bệnh.
U nguyên bào thần kinh được chia thành ba mức độ nguy cơ: thấp, trung bình và cao. Nhóm nguy cơ thấp thường gặp ở trẻ nhỏ, khả năng chữa khỏi cao chỉ bằng phẫu thuật. Nhóm nguy cơ cao có tỷ lệ chữa khỏi còn thấp mặc dù tế bào ung thư rất nhạy cảm với hóa chất, tia xạ.

Yếu tố tiên lượng: phụ thuộc vào tuổi, giai đoạn lâm sàng, hạch vùng bị di căn (trên >01 tuổi), loại mô bệnh học và gen N-myc khuếch đại. Các yếu tố thuận lợi và không thuận lợi phần lớn dựa vào mô bệnh học và tuổi bệnh nhi lúc chẩn đoán bệnh.
U tại chỗ, hoặc bệnh tiến triển ở trẻ <1 tuổi, có thời gian sống thêm cao.
Trẻ lớn, bệnh tiến triển, dù điều trị tích cực kết quả vẫn thấp. Giai đoạn IV kết quả sống thêm 2 năm còn 20%.

2. CHẨN ĐOÁN

2.1. Chẩn đoán xác định

2.1.1. Lâm sàng

Lâm sàng diễn biến khởi đầu âm thầm, u có thể xuất hiện bất cứ vị trí nào của hệ thần kinh giao cảm.
- Khối u tại ổ bụng chiếm 2/3 các trường hợp ở tuyến thượng thận, bụng to kèm sốt kéo dài, xanh xao, tiêu chảy. Ngoài ra có thể gặp ở vùng cổ, trung thất có kèm theo ho, phù nề mặt, cổ, khó thở.
- Tổn thương di căn: 50% có di căn vào tủy xương, gan, da, ngoài ra còn di căn hạch vùng, hệ thần kinh trung ương.
- Dấu hiệu lồi mắt, xuất huyết quanh hốc mắt (hội chứng Hutchinson).
- Hội chứng cận u: rung giật mắt - co giật chi - thái dương.
- Dấu hiệu toàn thân và kết hợp: sốt, mệt mỏi, sút cân, thiếu máu, nhiễm trùng,
- Gan to, đau xương.
- Tiêu chảy do khối u tiết chất VIP (vasoactive intestinal polypeptide).

2.1.2. Cận lâm sàng

a. Chẩn đoán hình ảnh

- Siêu âm
- Chụp cắt lớp vi tính
- Xạ hình xương bằng máy SPECT, SPECT/CT với 99mTc-MDP để đánh giá tổn thương di căn xương, chẩn đoán giai đoạn bệnh trước điều trị, theo dõi đáp ứng điều trị, đánh giá tái phát và di căn.
- Xạ hình thận chức năng bằng máy SPECT, SPECT/CT với 99mTc-DTPA để đánh giá chức năng thận trước điều trị và sau điều trị.
- Chụp PET/CT hoặc PET/MRI toàn thân với 18F-FDG trước điều trị để chẩn đoán u nguyên phát, chẩn đoán giai đoạn bệnh; chụp sau điều trị để theo dõi đáp ứng điều trị, đánh giá tái phát và di căn; mô phỏng lập kế hoạch xạ trị.

b. Xét nghiệm tủy xương

- Huyết tủy đồ tìm di căn tủy xương
- Sinh thiết tủy xương (trong trường hợp tủy không rõ hoặc khó tiếp cận u nguyên phát)

c. Xét nghiệm sinh hóa

- Định lượng calci máu
- Chuyển hóa cathecholamin
- Xét nghiệm chất chỉ điểm khối u (tumor marker): LDH huyết thanh, VMA (Vanillylmandelic acid) nước tiểu, HVA (Homovanillic acid) nước tiểu tăng cao trong một số trường hợp. Có giá trị theo dõi đáp ứng điều trị, phát hiện bệnh tái phát, di căn xa.

d. Dấu ấn di truyền

- Có khuyếch đại gen N-Myc hoặc không, tỷ lệ có khuyếch đại gen N-Myc ở nhóm bệnh nhân giai đoạn 3 là 25%, giai đoạn 4 là 32%, giai đoạn 1 và 2 chỉ có 7%.
- Chỉ số DNA, thêm đoạn 17q(17q+), mất đoạn 1p(1p-), mất đoạn 11q(11q-)
- Xét nghiệm sinh học phân tử: giải trình tự nhiều gen.

e. Giải phẫu bệnh

Phân loại dựa trên hình ảnh tế bào xanh tròn nhỏ, với mức độ trưởng thành và biệt hóa. Hóa mô miễn dịch dương tính với Synaptophysin, NSE. Theo hệ thống phân loại u nguyên bào thần kinh quốc tế đưa ra dựa trên mô đệm Schwann, mức độ biệt hóa tế bào, chỉ số gián phân, phân hủy nhân MKI, phân loại các khối u thành mô hình tiên lượng thuận lợi và không thuận lợi. Có 3 loại chính:
- U nguyên bào thần kinh
- U nguyên bào hạch thần kinh
- U hạch thần kinh
Chẩn đoán xác định dựa vào 2 cơ sở sau:
- Mô bệnh học chắc chắn từ bệnh phẩm là tổ chức khối u có nhuộm hóa mô miễn dịch hoặc không. Tăng catecholamine hoặc sản phẩm chuyển hóa trong nước tiểu (hoặc máu).
- Chọc hút tủy xương chắc chắn có tế bào u di căn (đám tế bào hoặc nhuộm hóa mô miễn dịch dương tính) kèm theo tăng catecholamine hoặc sản phẩm chuyển hóa trong nước tiểu (hoặc máu).

2.2. Chẩn đoán giai đoạn

2.2.1. Theo nhóm u nguyên bào thần kinh quốc tế INSS (International Neuroblastoma Staging System)

- Giai đoạn 1: U tại chỗ, cắt bỏ hoàn toàn, vi thể diện cắt âm tính, không có hạch cùng bên.
- Giai đoạn 2A: U một bên tại chỗ không cắt bỏ được hoàn toàn, không có hạch
- Giai đoạn 2B: U một bên tại chỗ có thể cắt bỏ được hoặc không, có hạch cùng bên khối u và không có hạch đối bên khối u.
- Giai đoạn 3: Khối u xâm lấn qua đường giữa có hoặc không kèm di căn hạch vùng; hoặc khối u một bên, di căn hạch đối bên; hoặc khối u lan rộng hai bên di căn hạch.
- Giai đoạn 4: Có di căn hạch, xương, tủy xương, gan, hoặc các cơ quan khác hoặc theo định nghĩa xếp 4S.
- Giai đoạn 4S: Trẻ nhỏ <1 tuổi, u tại vùng được xếp như giai đoạn I hoặc II. Có di căn: di căn gan, da, tủy xương có <10% tế bào ác tính.

2.2.2. Theo nhóm nguy cơ u nguyên bào thần kinh quốc tế INRGSS (International Neuroblastoma Risk Group Staging System)

Với nhóm tuổi 12-18 tháng không có khuếch gen N-myc thuộc nhóm nguy cơ trung bình.
- Giai đoạn L1: U tại chỗ, không có yếu tố nguy cơ
- Giai đoạn L2: U tại chỗ có yếu tố nguy cơ
- Giai đoạn M: Có di căn
- Giai đoạn MS: Có di căn tương tự như 4S.

2.3. Chẩn đoán phân biệt

U nguyên bào thần kinh thường cần chẩn đoán phân biệt với các bệnh sau: 
U tuyến tùng
U tế bào mầm
U thần kinh đệm
U màng não …

3. ĐIỀU TRỊ

3.1. Nguyên tắc điều trị chung

3.1.1. Chỉ định điều trị theo giai đoạn INSS

Giai đoạn 1
Phẫu thuật cắt toàn bộ u, tỷ lệ chữa khỏi 90%, trừ các trường hợp có yếu tố tiên lượng xấu, chỉ định điều trị hóa chất hỗ trợ: trẻ trên 2 tuổi, yếu tố sinh học không thuận lợi, tăng Fe/huyết thanh, tăng LDH.

Giai đoạn 2A
- Phẫu thuật: sinh thiết chẩn đoán, cắt bỏ một phần hoặc phẫu thuật u còn lại sau hóa trị có đáp ứng.
- Xạ trị khi còn u hoặc u không phẫu thuật được, liều xạ trị 15-20Gy, phân liều 1,5-1,8Gy.
- Điều trị hóa chất phác đồ có cyclophosphamide, doxorubicin, cisplatin, VP 16 (4-6 chu kỳ).
- Tỷ lệ sống thêm là 75-90%.

Giai đoạn 2B,3
- Trẻ <1 tuổi, cắt bỏ u nếu có thể, điều trị hóa chất cyclophosphamide, doxorubicin, cisplatin, VP 16 hoặc vincristine, cisplatin  VP 16 (6-8 chu kỳ), tỷ lệ chữa khỏi 80%.
- Trẻ từ 1 tuổi trở lên nếu u cắt bỏ được cắt u + điều trị hóa chất.
Nếu u không cắt bỏ được, điều trị hóa chất ± tia xạ, sau đó phẫu thuật cắt u bổ sung
Phác đồ cyclophosphamide, doxorubicin, cisplatin, VP 16 (6-8 chu kỳ) 
Xạ trị vào những vùng dẫn lưu hạch.

Giai đoạn 4
Cần phân biệt những bệnh nhi ở giai đoạn 4S với bệnh nhi giai đoạn 4. Tiên lượng ở giai đoạn di căn tùy thuộc vào tuổi của trẻ lúc chẩn đoán: trẻ dưới 1 tuổi, tỷ lệ sống thêm sau 5 năm khoảng 50-80%, trong khi trẻ >1 tuổi tỷ lệ sống thêm 5 năm chỉ còn 10-40%.
Điều trị hóa chất tấn công với: cyclophosphamide, doxorubicin, cisplatin, teniposid hoặc teniposid + vincristine.
Phẫu thuật và xạ trị để kiểm soát tại chỗ nếu có đáp ứng.
Điều trị hóa chất làm sạch tủy (dùng ifosfamide hoặc cisplatin tăng liều) ± 13 cis-retinoic acid + ghép tủy tự thân, hoặc liệu pháp kháng thể đơn dòng.

Giai đoạn 4S (theo INSS) đặc biệt trẻ <1 tuổi.
Có tỷ lệ bệnh tự thoái lui cao, thời gian sống thêm 2 năm >90%.
Điều trị hóa chất 6-10 tuần chỉ định trong trường hợp có triệu chứng xâm lấn các cơ quan, mà việc cắt bỏ u không thực hiện được. Xạ trị cân nhắc khi u không đáp ứng với hóa chất.

3.1.2. Chỉ định điều trị theo các yếu tố nguy cơ

Bệnh nhân giai đoạn 1, 2 (trừ bệnh nhân trên 1 tuổi lúc chẩn đoán, N-myc, mô bệnh học thể không thuận lợi) điều trị chủ yếu bằng phẫu thuật.
Không có gen N-myc khuếch đại, yếu tố mô học không thuận lợi
Điều trị hóa chất 24 tuần với cyclophosphamide, doxorubicin, carboplatin, VP 16 + cắt u ± tia xạ nếu còn sót u.

Nhóm nguy cơ trung bình
Bệnh nhân giai đoạn 3, dưới 1 tuổi không có sự khuếch đại gen N-myc. Bệnh nhân giai đoạn 3, trên 1 tuổi không có sự khuếch đại gen N-myc, thể giải phẫu bệnh thể thuận lợi. Trẻ bú mẹ giai đoạn IV không có sự khuếch đại gen N-myc. Giai đoạn 4S không có sự khuếch đại gen N-myc, thể giải phẫu bệnh thể không thuận lợi. Điều trị hóa chất 24 tuần với cyclophosphamide, doxorubicin, carboplatin, VP 16 phối hợp tia xạ 24-30Gy vào diện u và hạch.
Nhóm nguy cơ cao

Bệnh nhân thuộc một trong các trường hợp sau:
- Giai đoạn 2 có sự khuếch đại gen N-myc, thể giải phẫu bệnh không thuận lợi.
- Giai đoạn 3 có sự khuếch đại gen N-myc.
- Trên 1 tuổi thể giải phẫu bệnh không thuận lợi.
- Giai đoạn 4, trên 1 tuổi.
- Giai đoạn 4S có sự khuếch đại gen N-myc.
Điều trị hóa chất 24 tuần với cyclophosphamide, doxorubicin, carboplatin, VP 16 ± có Ifosfamide và cisplatin liều cao, sau đó mổ cắt u nếu được. Hóa chất làm sạch tủy + truyền tế bào gốc máu ngoại biên ± tia xạ, điều trị tiếp với 13-cis retinoic acid uống 6 tháng.

3.2. Phẫu thuật

- Phẫu thuật đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán, điều trị, nhưng không phải là cách thức điều trị được lựa chọn đầu tiên với trẻ em được chẩn đoán u nguyên bào thần kinh nguy cơ cao. Phẫu thuật khẳng định chẩn đoán, cung cấp mẫu tổ chức để nghiên cứu gen. Phẫu thuật “second-look” với mục đích khẳng định sự đáp ứng với điều trị, lấy phần bệnh còn sót lại nhất là nhóm nguy cơ cao. Với hiệu quả của hóa trị liệu với nhóm u nguyên bào thần kinh nguy cơ cao, thoái giảm kích thước khối u cũng như những di căn xa, khả năng cắt bỏ bộ phận cơ thể thời điểm chẩn đoán có thể được loại trừ.
- Các phương pháp phẫu thuật: mổ mở kinh điển, phẫu thuật nội soi, phẫu thuật robot là những tiến bộ trong những năm gần đây. Chỉ định áp dụng từng phương pháp tùy thuộc vào giai đoạn, thể trạng chung của bệnh nhi và trình độ của phẫu thuật viên.

- Biến chứng phẫu thuật u nguyên bào thần kinh chiếm tỷ lệ từ 5%-25% bao gồm phải cắt thận, chảy máu trong mổ, lồng ruột sau phẫu thuật, dính ruột, tổn thương mạch máu thận, và suy thận hiếm gặp hơn. Biến chứng phẫu thuật gặp nhiều nhất ở trẻ nhỏ, nhóm này gồm tuổi từ 0 đến 2 tháng, giai đoạn 4S theo INSS, có tỷ lệ sống thêm cao. Do đó loại trừ những biến chứng phẫu thuật ở nhóm này là vấn đề quan trọng. Ngoài ra còn phải kể đến các biến chứng liên quan đến gây mê hồi sức ở trẻ em, vì thế chú trọng phát triển các kỹ năng phẫu thuật u nguyên bào thần kinh cần phải nâng cao trình độ gây mê hồi sức trong phẫu thuật nhi khoa nói chung và u nguyên bào thần kinh nói riêng.

3.3. Xạ trị

U nguyên bào thần kinh nguy cơ cao rất nhạy cảm với tia xạ, nhưng không dùng xạ trị điều trị triệt căn u nguyên bào thần kinh, bởi những nguy cơ di căn xa của bệnh.

3.3.1. Chỉ định xạ trị

- U nguyên bào thần kinh nguy cơ trung bình khi:
+ Tiến triển trong quá trình điều trị hóa chất
+ Bệnh dai dẳng sau tất cả các phương pháp điều trị khác (hóa chất và phẫu thuật)
- U nguyên bào thần kinh nguy cơ cao

- Xạ trị cấp cứu trong trường hợp:
+ Khối u chèn ép tủy
+ Khối u gan gây khó thở
+ Khối u hố mắt gây mất thị lực
- Xạ trị triệu chứng trong trường hợp u nguyên bào thần kinh di căn.

3.3.2. Thể tích xạ trị

Dựa theo ICRU 50, 62 và phác đồ của COG (Children’s Oncology Group’s)

- GTV: Thể tích u thô được phát hiện bằng các phương tiện chẩn đoán hình ảnh như CT, MRI, MIBG scan (Metaiodobenzylguanidine scan).

+ GTV1: thể tích u thô trước phẫu thuật nhưng sau điều trị hóa chất, tương ứng với vùng giải phẫu có nguy cơ tế bào u tồn dư cao nhất, nơi mà giới hạn xung quanh bởi các mô lành. GTV1 bao gồm vùng khối u xâm lấn được xác định trong mổ hoặc trên giải phẫu bệnh. GTV không bao gồm vùng xâm lấn trước điều trị hóa chất hoặc vùng hạch không di căn.
Nếu một thể tích lớn u được cắt bỏ tại thời điểm chẩn đoán, GTV1 sẽ dựa trên thể tích u ban đầu lúc chẩn đoán.
Trong trường hợp có sự khác biệt giữa chẩn đoán hình ảnh và tổn thương trong mổ, GTV1 được lựa chọn là thể tích lớn hơn.
Khi khối u đè đẩy các cấu trúc mô lành nhưng không xâm lấn và sau phẫu thuật, mô lành trở về vị trí bình thường, chỉ có mép của mô lành (<3mm) nơi tiếp xúc với khối u là bao gồm trong GTV1.

+ GTV2: thể tích u tồn dư sau hóa chất và phẫu thuật, thể tích >1cm3
Nếu khối u nằm ở vùng di động lớn như dưới cơ hoành, hình ảnh 4D nên được sử dụng để xác định GTV2.
+ mgTV: là thể tích u di căn sau khi điều trị hóa chất
+ CTV: thể tích u lâm sàng
+ CTV1 = GTV1 + 1cm, để đảm bảo bao gồm thể tích vi xâm lấn. Nếu có bằng chứng rõ ràng của xâm lấn vào cơ quan lân cận trên chẩn đoán hình ảnh hoặc trong mổ, CTV1 nên được mở rộng vào trong vùng cơ quan thay vì chỉ ở diện tiếp xúc. Nếu không có xâm lấn, CTV cần được chỉnh sửa để loại bỏ thận, gan, thân cột sống.
+ CTV2 = GTV2 + 1cm
+ mCTV = mgTV + 1cm
- PTV: thể tích lập kế hoạch = CTV + 0,5-1cm

3.3.3. Liều xạ trị

Liều xạ tại u thường khoảng 13-30Gy tùy thuộc vào tuổi, thể tích u và vị trí u. Tia xạ trải liều từ 150 cGy đến 300 cGy phụ thuộc vào thể tích, vị trí u.
- PTV1: 21,6Gy (1,8Gy/fr)
- PTV2: 36Gy (1,8Gy/fr)
- Tổn thương di căn: 21,6Gy (1,8Gy/fr)
- Gan to dẫn đến khó thở: xạ toàn gan: 4,5Gy (1,5Gy/fr)
- Xạ toàn trục: 21,6Gy (1,8Gy/fr)

3.3.4. Kỹ thuật xạ trị

- Mô phỏng: Sử dụng CT mô phỏng để lập kế hoạch điều trị được khuyến cáo rộng rãi, lát cắt nên ≤3mm. Tùy theo vị trí u, cần các phương tiện cố định và kiểm soát sự di động.
- Trường hợp trẻ nhỏ, cân nhắc xạ trị có gây mê.
- Xạ trị 2D: hiện nay không sử dụng.
- Xạ trị 3 chiều theo hình dạng (3D-CRT): là kỹ thuật được sử dụng phổ biến nhất hiện nay. Xạ trị trường chiếu ngoài với máy xạ trị photon có mức năng lượng ≥6 MV.
- Xạ trị điều biến liều (IMRT): IMRT sử dụng nhiều trường chiếu nhỏ hơn so với xạ trị 3D thông thường và cường độ chùm tia ở một số khu vực có thể thay đổi để phân bố liều cao nhất tới tổ chức đích đồng thời giảm liều tới mô lành xung quanh. Mức năng lượng thường sử dụng 6-10 MV.
- Xạ phẫu: là sử dụng các chùm năng lượng cao, hội tụ tập trung tại khối u để điều trị các khối u nhỏ có ranh giới rõ. Trong y văn, Nathan C. Rowland và cộng sự đã mô tả hai trường hợp sử dụng xạ phẫu gamma knife với khối u nguyên bào thần kinh nguy cơ cao tái phát di căn não.
- Xạ trị proton: là phương pháp tiến bộ mới đang được nghiên cứu và phát triển trong những năm gần đây. Xạ trị proton giúp phân bố tối đa liều tới tổ chức đích và giảm đáng kể liều tới mô lành.

3.4. Điều trị nội khoa

3.4.1. Điều trị hóa chất

Liệu pháp điều trị hóa chất (Hóa trị liệu) là biện pháp cơ bản chỉ định cho bệnh u nguyên bào thần kinh ở nhóm nguy cơ trung bình và nguy cơ cao. Hóa trị liệu cũng được sử dụng trong trường hợp nhóm nguy cơ thấp nhưng với triệu chứng chèn ép tạng trong cơ thể.

Phác đồ hóa chất điều trị u nguyên bào thần kinh:

Phác đồ CadO (chu kỳ 1, 3)
Cyclophosphamide 300mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1-5
Vincristine 1,5mg/m2 (tối đa 2mg/m2), truyền tĩnh mạch ngày 1, ngày 5
Doxorubicine 60mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 5. 
Chu kỳ 21 ngày
Xen kẽ với

Phác đồ carboplatin và etoposide (chu kỳ 2,4) 
Carboplatin 160mg/m2, truyền tĩnh mạch từ ngày 1-5
Etoposide 100mg/m2, truyền tĩnh mạch từ ngày 1-5
Chu kỳ 21 ngày
G-CSF hỗ trợ

Phác đồ OPEC/OJEC(4OPEC/3OJEC) 
OPEC
Vincristine 1,5mg/m2, truyền tĩnh mạch (liều tải) ngày 1
Cisplatin 80mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 24 giờ ngày 1
Etoposide 200mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 4 giờ ngày 3
Cyclophosphamide 600mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1
Chu kỳ 21 ngày

OJEC
Vincristine 1,5mg/m2, truyền tĩnh mạch (liều tải) ngày 1
Carboplatin 500mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 24 giờ ngày 1
Etoposide 200mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 4 giờ ngày 1
Cyclophosphamide 600mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1

Phác đồ POG 8742
Cisplatin 90mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1
Etoposide 100mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 2
Cyclophosphamide 150mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 3-10
Doxorubicin 35mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 11
Chu kỳ 21-28 ngày
Nhóm phác đồ bước 2, hoặc chỉ định bước 1 cho nhóm nguy cơ cao

Phác đồ CCG 3891(91-96)
Cisplatin 60mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1
Etoposide 100mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 3, 6
Cyclophosphamide 900mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 4, 5
Doxorubicin 30mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 3

Phác đồ CDEC (tuần 0, 4, 8, 13, 18)
Cisplatin 60mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 0 trong 6 giờ
Doxorubicin 30mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 2
Etoposide 100mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 2, ngày
Cyclophosphamide 1.000mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 3, ngày 4

Phác đồ CIDE (hoặc tuần 22 và tuần 26, 30)
Cisplatin 60mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 6 giờ ngày 0-3
Ifosfamide 2.500mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 0-3
Mesna bảo vệ tiết niệu
Doxorubicin 1mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 1 giờ từ ngày 0-3
Etoposide 125mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 0-3

Phác đồ CEM-TBI
Carboplatin 250mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày -8 đến ngày -5
Etoposide 160mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày -8 đến -5
Melphalan 140mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày -7
Melphalan 70mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày -6
Tia xạ toàn cơ thể ngày -3 đến -1. 
Ghép tế bào gốc tự thân ngày 0

Phác đồ Study NB 82
ACVD 5 chu kỳ (tuần 1, 8, 16, 24, 32) 
Doxorubicin 35mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1
Cyclophosphamide 150mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1-7
Vincristine 1,5mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1
DTIC 250mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1-4
PCVm5 chu kỳ (tuần 4, 12, 20, 28, 36) 
Cisplatin 20mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1-5
Cyclophosphamide 200mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1-5
Teniposide 100mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1

Phác đồ NB 97
Giai đoạn tấn công
CAV × 4 (đợt 1, 2, 4, 6)
Cyclophosphamide 70mg/kg/ngày, truyền tĩnh mạch trong 6 giờ ngày 1, ngày 2
Adriamycin 25mg/kg/ngày, truyền tĩnh mạch trong 24 giờ ngày 1, ngày 2, ngày 3
Vincristine 0,022ng/kg/ngày, truyền tĩnh mạch trong 6 giờ ngày 1, ngày 2, ngày 3

P/VP × 3 (đợt 3, 5, 7)
Cisplatin 50mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 1 giờ ngày 1, ngày 2, ngày 3, ngày 4
Etoposide 200mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 2 giờ ngày 1, ngày 2, ngày 3
Xem xét phẫu thuật cắt u nguyên phát
Giai đoạn củng cố

Phác đồ
Busulfan 150mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1, ngày 2, ngày 3, ngày 4
Melphalan 140mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 6
Ghép tế bào gốc tự thân ngày 8

Phác đồ: Cyclophosphamide + topotecan
Cyclophosphamide 250mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1-5
Topotecan 0,75mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1-5
G- CSF hỗ trợ từ ngày 6, 7 xét nghiệm công thức máu, dừng thuốc khi BC hạt trung tính >3G/L

Phác đồ: Temozolomide+ irinotecan
Temozolomide 100mg/m2/ngày uống 1-5
Irinotecan 10mg/m2/ngày truyền tĩnh mạch ngày 5
Chu kỳ 21 ngày

Phác đồ:
Temozolomide 100mg/m2/ngày uống từ ngày 1-5
Bevacizumab 10mg/kg/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1 và ngày 15
Chu kỳ 4 tuần, điều trị 6 đợt

Phác đồ:
Temozolomide 100mg/m2 /ngày uống từ ngày 1-5
Irinotecan 50mg/m2/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-5
Bevacizumab 15mg/kg/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1
Chu kỳ 3 tuần, điều trị 6 đợt

Phác đồ:
Topotecan 0,75mg/m2/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-5
Temozolomide 100mg/m2/ngày uống từ ngày 1-5
Bevacizumab 10mg/kg/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1 và ngày 15
Chu kỳ 4 tuần, điều trị 6 đợt

3.4.2. Cấy ghép tế bào gốc

Điều trị u nguyên bào thần kinh tích cực bằng hóa trị liệu liều cao và cấy ghép tế bào gốc, sử dụng kết hợp các phương pháp hóa trị, xạ trị, retinoids và các phương pháp điều trị khác. Một thử nghiệm lâm sàng gần đây đã xem xét liệu việc cấy ghép hai tế bào gốc cho trẻ em mắc u nguyên bào thần kinh nguy cơ cao có hiệu quả tốt hơn so với chỉ ghép một tế bào gốc. Các nghiên cứu khác đang tìm kiếm xem liệu sử dụng tế bào gốc được hiến tặng từ người khác (ghép tế bào gốc dị thân) cải thiện các khối u khó điều trị.

3.4.3. Các phương pháp điều trị khác

Retinoids: Retinoids như 13- cis - retinoic acid (isotretinoin) đã làm giảm nguy cơ tái phát sau khi điều trị ở trẻ em mắc u nguyên bào thần kinh nguy cơ cao, đặc biệt là khi các bệnh nhi được điều trị bằng một số liệu pháp miễn dịch.
Thuốc điều trị đích: Hiện có nghiên cứu các loại thuốc nhắm vào các con đường bên trong các tế bào u nguyên bào thần kinh giúp chúng phát triển, chẳng hạn như crizotinib٭ cho con đường ALK và alisertib (MLN8237) cho con đường aurora A.
Crizotinib٭ là một loại thuốc nhắm vào các tế bào có sự thay đổi trong gen ALK. Có tới 15% u nguyên bào thần kinh có những thay đổi trong gen này. Một số loại thuốc khác gồm bortezomib, vorinuler٭, temsirolimus٭, bevacizumab, nifurtimox và DMFO cũng được đưa vào điều trị

Liệu pháp miễn dịch: Liệu pháp miễn dịch là việc sử dụng các loại thuốc để giúp hệ thống miễn dịch của chính bệnh nhân chống lại ung thư. Một vài loại liệu pháp miễn dịch khác nhau đang được sử dụng trong u nguyên bào thần kinh.
Kháng thể đơn dòng Anti-GD2
Các kháng thể đơn dòng dinutuximab, nhắm vào GD2 trên các tế bào u nguyên bào thần kinh, hiện được sử dụng thường xuyên cho trẻ em mắc u nguyên bào thần kinh nguy cơ cao, để giúp các tế bào hệ thống miễn dịch tìm và tiêu diệt các tế bào ung thư.
Các thử nghiệm lâm sàng hiện đang thử nghiệm hiệu quả của một số kháng thể khác nhắm vào GD2:

Hu14.18-IL2 là một kháng thể được liên kết với interleukin-2 (một cytokine tăng cường miễn dịch). Kết quả ban đầu đã phát hiện ra rằng sự kết hợp kháng thể/ cytokine này có thể giúp một số trẻ em mà các phương pháp điều trị khác không còn hiệu quả.

Hu14.18K322A là một kháng thể được sửa đổi có thể hoạt động tốt như các kháng thể GD2 khác mà không có một số tác dụng phụ.

Hu3F8 là một kháng thể được sửa đổi khác nhắm vào GD2. Nó đang được nghiên cứu kết hợp với các phương pháp điều trị khác.

Vaccin: Một số vaccin ung thư cũng đang được nghiên cứu để sử dụng chống lại u nguyên bào thần kinh. Đối với các loại vắc-xin này, tiêm tế bào u nguyên bào thần kinh sửa đổi hoặc các chất khác được đưa ra để cố gắng có được hệ thống miễn dịch của chính đứa trẻ để tấn công các tế bào ung thư. Những phương pháp điều trị này vẫn đang trong giai đoạn đầu của các thử nghiệm lâm sàng.

Liệu pháp tế bào CAR: là liệu pháp mới đầy hứa hẹn để có được các tế bào miễn dịch của chính bệnh nhân được gọi là tế bào T (một loại tế bào bạch cầu) để chống lại ung thư bằng cách thay đổi chúng trong phòng thí nghiệm để chúng có thể tìm và tiêu diệt các tế bào ung thư. Các tế bào T được sử dụng trong liệu pháp tế bào CAR được thay đổi trong phòng thí nghiệm để phát hiện các tế bào ung thư cụ thể bằng cách thêm một thụ thể nhân tạo (được gọi là thụ thể kháng nguyên chimeric hoặc CAR). Một thử nghiệm đầu tiên đã tạo ra các tế bào CAR - T để nhắm mục tiêu GD2 trên các tế bào u nguyên bào thần kinh. Các thử nghiệm lâm sàng khác đang nghiên cứu sử dụng tế bào CAR- T nhắm vào các protein khác ở bên ngoài tế bào u nguyên bào thần kinh.

Những trường hợp tái phát di căn, chuyển phác đồ bậc cao hơn, hoặc dùng sản phẩm hóa chất chống ung thư mới, điều trị bằng đồng vị phóng xạ MIBG, điều trị các tác nhân đích sinh học: bằng retinoid, điều trị miễn dịch bằng kháng thể kháng GD2. Tác nhân chống tăng sinh mạch đang được nghiên cứu điều trị trên nhóm có khuyếch đại gen N-Myc. Liệu pháp ức chế kinase đang được thử nghiệm.

4. PHÒNG BỆNH

Tránh tiếp xúc với các tác nhân gây ung thư, xét nghiệm sàng lọc trước sinh các đột biến gen…

5. TIÊN LƯỢNG

Kết quả điều trị sống thêm sau 5 năm nhóm nguy cơ cao là 50%, nhóm nguy cơ thường là 90%.

6. THEO DÕI SAU ĐIỀU TRỊ

Lịch trình theo dõi và chỉ định xét nghiệm đánh giá phụ thuộc vào bệnh cảnh lâm sàng, tình trạng lúc ra viện, theo dõi tái phát, di căn và xử trí các tác dụng phụ của điều trị.
Lịch trình: Khám 2 tháng 1 lần trong năm đầu, khám 3 tháng 1 lần trong năm thứ hai và năm thứ ba, nếu ổn định từ năm thứ tư trở đi khám 6 tháng 1 lần.
Khám lâm sàng, xét nghiệm chất chỉ điểm u, chụp Xquang, siêu âm, chụp CT scan hoặc MRI (phụ thuộc vào từng trường hợp có chỉ định phù hợp).

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn, Nguyễn Tuyết Mai (2010). Điều trị nội khoa bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học.
2. Nguyễn Chấn Hùng (2004). Ung bướu học nội khoa. Nhà xuất bản Y học.
3. Mai Trọng Khoa (2014). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu. Nhà xuất bản Y học.
4. Trần Văn Thuấn, Lê Văn Quảng, Nguyễn Tiến Quang (2019). Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học.
5. Bùi Diệu và cs (2016). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học.
6. Nguyễn Văn Hiếu (2010). Điều trị phẫu thuật bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học.
7. Mai Trọng Khoa (2016). Kháng thể đơn dòng và phân tử nhỏ trong điều trị bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
8. Mai Trọng Khoa và cs (2016). Hóa chất trong điều trị một số bệnh ung thư. Tài liệu đào tạo thuộc chương trình Bệnh viện vệ tinh, chuyên ngành Ung bướu. Nhà xuất bản Y học.
9. Mai Trọng Khoa (2013). Ứng dụng kỹ thuật PET/CT trong ung thư. Nhà xuất bản Y học.
10. Mai Trọng Khoa, Nguyễn Xuân Cử (2012). Một số tiến bộ về kỹ thuật xạ trị ung thư và ứng dụng trong lâm sàng. Nhà xuất bản Y học.
11. Mai Trọng Khoa (2012). Điều trị u não và một số bệnh lý sọ não bằng dao gamma quay. Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
12. Trần Chánh Khương, Huỳnh Thị Ngọc Hạnh (2006). U nguyên bào thần kinh. Bệnh ung thư trẻ em. Nhà xuất bản Y học; 167-171.
13. Corvetta D, Chayka O, Gherardi S, et al (2013). Physical interaction between MYCN oncogene and polycomb repressive complex 2 (PRC2) in neuroblastoma: functional and therapeutic implications. J Biol Chem. 288(12):8332-41.
14. Groh T, Hrabeta J, Poljakova J, et al (2012). “Impact of histone deacetylase inhibitor valproic acid on the anticancer effect of etoposide on neuroblastoma cells”. Neuro Endocrinol Lett; 33 Suppl 3:16-24.
15. Krosch TC, Sangwan V, Banerjee S, et al (2013).“Triptolide-mediated cell death in neuroblastoma occurs by both apoptosis and autophagy pathways and results in inhibition of nuclear factor-kappa B activity”. Am J Surg. 205(4):387-96.
16. Mueller S, Bhargava S, Molinaro AM, et al (2013). “Poly (ADP-Ribose) polymerase inhibitor MK-4827 together with radiation as a novel therapy for metastatic neuroblastoma”. Anticancer Res. 33(3):755-62.
17. Park JR, Bagatell R, London WB, et al (2013). “Children's Oncology Group's 2013 blueprint for research: neuroblastoma”. Pediatr Blood Cancer. 60(6): 985-93.
18. Simon T, Haberle B, Hero B et al (2013). “Role of surgery in the treatment of patients with stage 4 neuroblastoma age 18 months or older at diagnosis”. J Clin Oncol. 31(6): 752-8.
19. Berthold F, Ernst A, Hero B, et al(2018). Long-term outcomes of the GPOH NB97 trial for children with high-risk neuroblastoma comparing high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation and oral chemotherapy as consolidation. Br J Cancer. 119:282.
20. National Comprehensive Cancer Network. (2019). Central Nervous System Cancer, version 2.2019. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology.